破坏线粒体功能可以改善真菌感染的治疗

通过鉴定能够选择性阻断病原真菌中线粒体呼吸的新化合物，怀特黑德研究所的科学家已经确定了一种潜在的抗真菌机制，可以与氟康唑联合治疗，氟康唑是当今最常用的真菌感染治疗方法之一。该方法还可以防止耐药性的发展。

“我们的研究增加了这样一种观点，即有效的抗真菌药物甚至可以靶向人类和真菌中高度保守的线粒体蛋白质，并且这可能是一种方法，可以使广谱抗真菌药物联合治疗不易受到耐药性的影响， “本杰明文森特说，他是怀特黑德成员苏珊林德奎斯特实验室的前研究生，现在是Yumanity Therapeutics的科学家。

真菌引起令人烦恼的尿布疹，口腔鹅口疮，脚癣和阴道酵母菌感染，但它们也是免疫功能低下的危及生命的感染的原因，包括接受移植的患者，艾滋病毒/艾滋病患者，癌症患者和老年人。严重侵入性真菌感染的死亡率为30-50%，每年导致全世界估计有150万人死亡。

医生依靠三种主要的药物类别 - 唑类(如氟康唑)，棘白菌素和两性霉素来治疗这些严重的感染，但往往收效甚微。许多致病酵母菌株，例如白色念珠菌(白色念珠菌)可以产生对这些药物的抗性。虽然组合疗法是抵抗细菌耐药性的有效方法，但由于其复杂的药理学和拮抗性抗真菌机制，抗真菌药物在组合使用时通常表现不佳。当单独使用时，目前的抗真菌药物可具有显着的毒性，当药物组合使用时，这些毒性显着增强。

“制药公司正在放弃抗真菌药物的开发，”Lindquist说道，他也是霍华德休斯医学研究所的研究员和麻省理工学院的生物学教授。“真菌与我们的相似之处远远超过细菌，因此很难找到能够攻击他们而不是我们的人。”

为了确定可与氟康唑合用的新潜在抗真菌药，怀特黑德和麻省理工学院的一组科学家筛选了300,000种化合物，选择一种具有最明显潜力的化合物-Inz-1进行进一步研究。他们的工作将于本周在Cell Chemical Biology期刊上在线描述。

Inz-1抑制缺乏葡萄糖的培养基中白色念珠菌的生长，但当葡萄糖存在时仅部分损害生长，表明Inz-1干扰线粒体功能。实际上，研究人员确定Inz-1靶向线粒体产生ATP所需的细胞色素B蛋白。然后，作者在麻省理工学院化学系的Stephen Buchwald实验室与合成化学家Jean-Baptiste Langlois合作，迭代合成和测试Inz-1的类似物，以改善其性质。这项工作产生了Inz-5，它显着提高了真菌细胞色素B的效力和选择性。尽管细胞色素B在人类和许多致病真菌中高度保守。包括新型隐球菌，烟曲霉和米根霉(Rhizopus oryzae)在内，Inz-5利用了蛋白质氨基酸序列的重要差异，使真菌具有选择性。

由于该化合物代谢过快而无法在小鼠中进行研究，该团队通过敲除白色念珠菌中的细胞色素B并用这种突变菌株感染小鼠来模拟其效果。总体而言，细胞色素B敲除菌株的毒力要小得多，感染它的小鼠比野生型菌株存活的时间长得多。奇怪的是，与未改变的白色念珠菌相比，突变酵母似乎在大脑和中枢神经系统中引起更多的感染。氟康唑治疗有效地清除了该突变体引起的感染，表明当其中一种药物靶向线粒体呼吸时，联合抗真菌治疗可能非常有效。

击中细胞色素B不仅使白色念珠菌的毒力失效，而且真菌改变的线粒体功能意味着酵母不能适应宿主体内存在的营养缺乏条件，特别是在巨噬细胞内。酵母不是从吞没它的巨噬细胞中挣脱出来，而是被困，并且失去了对抗免疫系统的斗争。

尽管Inz-1的治疗前景受限于其在动物中的稳定性差，但该化合物证明保守的细胞过程可以是选择性抗真菌治疗的可行靶标，并且可以提供有效组合抗真菌治疗的靶标。

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