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研究揭示了包装和解包DNA的分子马达的内部工作原理

2019-04-22 11:34:53 • 来源：

DNA被紧紧地包裹在细胞核中。然而，细胞机器需要不断访问基因组信息。一个LMU团队现在揭示了由蛋白质制成的分子马达的内部工作方式，这些蛋白质包装和解包DNA。

研究揭示了包装和解包DNA的分子马达的内部工作原理

高等生物的基因组DNA以高度浓缩的形式压缩，称为染色质。DNA紧紧缠绕在无数微小的组蛋白线轴上，称为核小体。例如，单个人类细胞以这种方式容纳约2米的DNA。然而，必须不断地将基因转录成信使RNA以指导蛋白质合成。此外，必须在细胞分裂之前复制整个DNA，并且需要修复DNA损伤。因此，必须有办法主动授予对基因组的访问权。

这是染色质重塑器发挥作用的时候。染色质重塑器具有重要的作用，因为它们是分子机器：它们通过来回滑动核小体线轴，取代单个组蛋白，释放DNA进行转录，最后再次压缩它来取消和解开DNA片段，当工作完成时。由于所有这一切都以高度动态的方式发生，染色质重塑器使细胞能够快速反应其环境的变化 - 这对酿酒酵母和人体细胞都有用。在介导基因可及性方面，染色质重塑对于发育和细胞分化至关重要;细胞类型由它们表达的基因组定义，重塑器有助于确定细胞身份。

然而，到目前为止，关于重塑蛋白质的样子以及它们如何做他们所做的事情知之甚少。在分子术语中，功能性重塑器通常是非常大的复合物，其包含许多不同的蛋白质组分，其协同作用使得它们类似于分子机器。这些特征也使得确定其详细结构变得非常困难。但是，由LMU基因中心的结构分子生物学主席Karl-Peter Hopfner教授领导的团队现在使用低温电子显微镜来重建核小体滑动重塑器INO80的三维结构(其本身由15个亚基)与单个核小体结合。“即使采用创新方法，最好的技术和密集的团队合作，我们也始终处于最前沿，”博士说。成千上万个独立复合体的电子显微照片。

通过分析在电子显微照片中INO80和核小体之间形成的复合物的随机取向视图的图像，Hopfner和他的团队将其结构拼接在一起，该分辨率对于相当大小的染色质复合物很少实现。这使得研究人员能够揭开改造者与其在组蛋白周围假脱机的基质DNA的错综复杂的相互作用，并剖析整个机器的工作原理。

从生化学的角度来看，改造者负责重型重组任务。为了完成这些任务，他们必须执行“大规模的构象变化，这些变化以惊人的精度进行，”Eustermann说。为了改变核小体的相对位置，INO80复合物必须首先削弱核小体组蛋白和DNA之间的接触。作为INO80复合物一部分的分子马达分段地从核小体中分离出双链DNA。在这样做时，它逐渐破坏通常保持DNA紧密缠绕在组蛋白颗粒周围的接触。

运动亚基将DNA导入核小体。这导致瞬时形成双链DNA环，其可能是核小体上复杂重塑反应的重要中间体。一方面，该环暴露出一些可被其他组蛋白取代的组蛋白，形成不同类型的核小体。另一方面，环最终通过另一个亚单位，然后机器充当棘轮，允许核小体“移动”在DNA上。在整个解包过程中，复合物中的其他亚基用于支持和稳定部分“裸露的”核小体本身。

新研究中揭示的复合物结构为染色质重塑剂的功能和作用方式提供了新的视角。这些分子机器通过保持染色质的灵活性在细胞的运作中发挥重要作用从而使遗传装置能够动态响应不断变化的代谢需求。“我们的结果提供了他们如何做到这一点的第一个有根据的图片，”霍普夫纳说。“此外，最近很明显，重塑者在肿瘤发生中发挥着核心作用，因为它们经常在肿瘤组织中被错误调节。因此，对其功能的结构和机制见解对于癌症新疗法的未来发展至关重要，”他补充道。

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