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研究解决了细胞巨头钙的平衡之谜

2019-01-31 15:33:38 • 来源：

宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的研究人员已经解决了长达数十年之久的关于如何维持不同生理条件下细胞的能量及其钙离子能量流动的神秘面纱。由生理学系主任Kevin Foskett博士领导的研究小组发现了一种控制细胞内钙含量的新型调节机制。没有这种生理机制，钙水平会不受控制地增加，导致各种神经退行性疾病，代谢疾病和心血管疾病。

研究解决了细胞巨头钙的平衡之谜

本月早些时候在Cell Reports上发表的研究结果为钙进入细胞动力装置(称为线粒体)的守门机制增添了重要的新见解，可能有助于科学家更好地了解和靶向新发现的调节钙通量的分子成分。“了解线粒体钙水平受到调节的分子机制可能对设计各种疾病的治疗靶点具有重要意义，包括糖尿病，中风，癌症以及与线粒体功能障碍有关的与年龄相关的神经系统疾病，”Foskett说。线粒体由两个膜组成。外膜像皮肤一样覆盖这种细胞成分，内膜折叠多次，形成层以增加产生身体能量分子的化学反应的表面积。线粒体疾病可以破坏能量产生，基本上像电气变褐或变黑。

钙是一种重要的化学信使，可以调节各种细胞过程。当细胞信号传导过程中细胞内部的钙水平升高时，线粒体会通过称为线粒体钙单向转运蛋白(MCU)的蛋白质复合物迅速吸收。MCU是一种控制钙离子吸收的离子通道。维持线粒体内外钙的正确水平非常重要，因为它是细胞能量产生所必需的，但过载会导致细胞死亡。

Foskett实验室的高级研究员Horia Vais博士测量了流经MCU的钙离子电流。他发现线粒体基质内的钙浓度强烈地调节了MCU的活性。基质含有酶，DNA链，蛋白质晶体，糖原和脂质，占据线粒体内部空间。

这种机制可确保MCU活性低，从而防止线粒体内的钙超载。在细胞信号传导过程中，基质钙浓度较高，可以克服这种看门制动器。2012年，Foskett小组和坦普尔大学的合作者在Cell发表的一项开创性研究中建立了线粒体蛋白MICU1需要在正常情况下设定适当的钙摄取水平。条件。然而，目前的研究表明，MICU1不是位于基质中，而是位于膜间空间。

作者证实，MCU相关膜的一端称为EMRE，位于线粒体基质中，含有类似其他离子通道的钙敏感区域的酸性氨基酸。中和这些区域完全消除了钙调节，线粒体变得超负荷钙。

由此，该团队发现MCU的EMRE依赖性基质钙调节需要内膜另一侧的MICU1，MICU2和钙才能正常工作。EMRE在内膜两侧连接钙传感器，以调节MCU活性和线粒体钙通量的程度。“我们现在知道细胞内部的这个重要的离子通道网关由两个看门人控制，由EMRE控制，”Foskett说。

“我们的研究揭开了线粒体守门机制的神秘面纱，”共同第一作者Karthik Mallilankaraman博士说，他是Foskett实验室的博士后研究员，现在是新加坡国立大学生理学助理教授。“我们已经证明，通过线粒体内膜两侧的成分 - 一侧的MICU蛋白和另一侧的基质钙 - 通过EMRE偶联钙，可以保护线粒体免受钙超载。”

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