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科学家发现蛋白质与人类血液干细胞自我更新之间的联系

加州大学洛杉矶分校的科学家发现了蛋白质与人类血液干细胞自我更新能力之间的联系。在发表于《自然》杂志上的一项研究中,研究小组报告说,激活这种蛋白质可使血液干细胞在实验室条件下自我更新至少十二倍。

在人体以外的条件下繁殖血液干细胞可以极大地改善针对白血病(如白血病)和许多遗传性血液病的治疗选择。

科学家发现蛋白质与人类血液干细胞自我更新之间的联系

Hanna Mikkola博士是加州大学洛杉矶分校Eli and Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的成员,也是该研究的资深作者,他对血液干细胞进行了20多年的研究。

尽管这些年来我们已经对这些细胞的生物学有了很多了解,但是一个关键的挑战仍然存在:如何使人类血液干细胞在实验室中自我更新。我们必须克服这一障碍才能使这一领域向前发展。”

血液干细胞(也称为造血干细胞)在骨髓中发现,在那里它们自我更新并分化为各种类型的血细胞。数十年来,骨髓移植已被用于治疗患有某些血液或免疫系统疾病的人。但是,骨髓移植具有明显的局限性:并非总是可能找到兼容的骨髓供体,患者的免疫系统可能排斥异源细胞,并且移植的干细胞数量可能不足以成功治疗该疾病。

将血液干细胞从骨髓中取出并放在实验室培养皿中后,它们很快就会失去自我更新的能力,并且会死亡或分化为其他类型的血细胞。Mikkola的目标是在受控的实验室条件下使血液干细胞自我更新,这将为治疗许多血液疾病开辟许多新的可能性-;其中包括对患者自身血液干细胞进行更安全的基因工程改造。它还可以使科学家从多能干细胞生产血液干细胞,这些干细胞有可能在体内产生任何类型的细胞。

为了揭示在实验室中使血液干细胞自我更新的原因,研究人员分析了当人类血液干细胞失去自我更新能力时会关闭的基因,并指出当血液干细胞分化为特定的血细胞时哪些基因会关闭。如白细胞或红细胞。然后他们将血液干细胞放入实验室培养皿中,观察哪些基因关闭了。他们利用多能干细胞,制造出缺乏自我更新能力的血液干细胞样细胞,并监测哪些基因未被激活。

他们发现,称为MLLT3的基因的表达与血液干细胞的自我更新潜力密切相关,并且MLLT3基因产生的蛋白质为血液干细胞提供了维持其自我更新能力的必要指导。它通过与其他调节蛋白共同作用来使血液干细胞的重要部分在细胞分裂时保持运转。

研究人员想知道,保持实验室培养皿中血液干细胞中MLLT3蛋白的水平是否足以提高其自我更新能力。使用病毒载体-; 一种经过特殊修饰的病毒,可以将遗传信息携带到细胞核而不会引起疾病- 该团队将一个活跃的MLLT3基因插入了血液干细胞,并观察到功能性干细胞在实验室培养皿中的繁殖能力至少增加了12倍。

“如果我们考虑到治疗一名患者所需的血液干细胞数量,这将是一个很大的数目。”同时也是加州大学洛杉矶分校学院分子,细胞和发育生物学教授,加州大学洛杉矶分校强森综合研究中心成员的米科拉说。癌症中心。“但是我们不仅关注数量;我们还需要确保实验室创建的血干细胞能够通过移植时制造所有类型的血细胞来继续正常运行。”

最近的其他研究发现了小分子- 通常用于制造药物的有机化合物-;有助于在实验室中繁殖人类血液干细胞。当Mikkola的团队使用这种小分子时,他们观察到血液干细胞的自我更新总体上有所改善,但是这些细胞不能维持适当的MLLT3水平,并且在移植到小鼠中时也不能很好地发挥作用。

加州大学洛杉矶分校(UCLA)项目科学家,该研究的共同通讯作者文森佐·卡尔瓦尼斯(Vincenzo Calvanese)表示:“先前关于小分子的发现非常重要,我们正在不断发展。“我们的方法将血液干细胞暴露于小分子,并插入一个活性MLLT3基因,从而创建了可以很好地整合到小鼠骨髓中的血液干细胞,有效地产生了所有类型的血细胞,并保持了它们的自我更新能力。”

重要的是,MLLT3使血液干细胞以安全的速率自我更新;他们没有获得任何危险的特征,例如繁殖过多或突变并产生可能导致白血病的异常细胞。

研究人员的下一步包括确定血液干细胞DNA中的哪些蛋白质和元素会影响MLLT3的开关,以及如何使用实验室培养皿中的成分对其进行控制。有了这些信息,他们就可以潜在地找到无需使用病毒载体即可打开和关闭MLLT3的方法,这种方法在临床环境中更安全。

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