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原子级运动可能会驱动细菌逃避免疫系统防御的能力

印第安纳大学的一项研究发现,原子在细菌蛋白质中的运动方式发生极小的变化,可以在这些微生物如何发挥作用和发展过程中发挥重要作用。

原子级运动可能会驱动细菌逃避免疫系统防御的能力

这项最近发表在“美国国家科学院院刊”上的研究与人们对有机体中新功能演变的普遍观点背道而驰,后者将蛋白质的形状或“结构”视为最重要的因素。控制其活动。

“这项研究为我们提供了以下问题的重要答案:不同的生物体如何通过蛋白质的结构看起来基本相同,从而发展出不同的功能?”IU布卢明顿艺术与科学学院化学系的莉莉化学校友教授David Giedroc说,他是该研究的资深作者。“我们已经发现了蛋白质原子运动在影响其功能方面发挥重要作用的证据。”

该研究还提供了关于微生物如何响应宿主限制细菌感染的新见解。人群中严重的细菌感染包括严重的医疗相关感染和结核病,由于细菌的耐药性上升,这两者在过去十年中变得越来越普遍。例如,根据美国疾病控制和预防中心的数据,全世界每年约有480,000人患上耐多药结核病。

“我们所展示的是原子级运动障碍 - 或熵 - 可以影响基因转录以主要方式影响蛋白质的功能,并且这些运动可以在进化上'调整',”博士后Daiana A. Capdevila说道。 Giedroc实验室的研究员,他是该研究的第一作者。“这可能使细菌迅速发展出新的方法来克服医学治疗,因为原子运动可以比物理结构更容易地优化功能。”

在细菌感染和现代医学之间的战斗中,她说关键的一步是“绘制”敌人的领土。解开触发阻碍人体免疫系统机制的蛋白质分子结构,为新药物的设计提供了依据。然而,这种方法是基于蛋白质的形状从根本上控制其行为的假设。

它还假设蛋白质是刚性的。新研究表明,通过研究结构的内部原子运动可以更好地理解蛋白质功能。

“迄今为止,这项工作是构象熵在蛋白质调控中发挥核心和关键作用的最明显的例子,”宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的本杰明拉什教授Josh Wand说,他是评论文章的作者。在研究上。“作者做了一系列令人印象深刻的艰难和深入的实验,以揭示和证实这一结论。”

具体而言,Giedroc及其同事分析了一种名为CzrA的蛋白质,该蛋白质控制细菌如何调节锌水平,这是一种为微生物提供抵抗人体免疫系统能力的重要能力。锌调节允许身体通过用锌淹没入侵者来抵抗感染,导致细胞死亡或使元素完全挨饿,这也会杀死感染因子。

“CzrA控制细菌中的生物机制,称为'锌泵',它可以将额外的锌从细菌细胞中推出,以应对免疫系统试图用金属毒害它们的过程,”Giedroc说,他的实验室一直在研究这个过程。 15年。

通过使用核磁共振光谱,他和同事测量了CzrA中原子的运动,并确定了受锌影响最大的那些。然后他们用不同的氨基酸“交换”了这些原子,发现蛋白质几乎完全丧失了调节细胞内锌水平的能力。该实验揭示了分子上的意外区域似乎在锌调节中发挥作用,尽管它们在蛋白质“图谱”上的物理距离很远。

“没有人能够通过简单地观察蛋白质结构来预测这些区域在锌调节中发挥作用,”Giedroc说。“然而,一旦你知道这些'热点'的位置,理论上可以设计一种小分子或药物来产生与我们的氨基酸交换实验相同的效果 - 即基本上关闭蛋白质。”

事实上,这是一种强大的新型药物“变构药物”背后的主要概念之一,因为它们被设计用于影响蛋白质 - 称为变构位点 - 增强或调节其主要功能的区域。蛋白质,如锌结合,不直接靶向控制主要功能的蛋白质部分。

“这实际上是关于在网络环境中思考蛋白质的功能 - 不仅仅是针对一个战略要点,而是从整体上看待系统,”Giedroc说。“这项特殊的研究表明获得这种更深层次知识的最有效方法需要超越蛋白质的分子水平,以了解原子运动如何在功能中发挥作用 - 之后您可以开始将这些知识用于设计更有效的药物治疗方法“。

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