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研究人员发现了保持DNA蛋白质排列的新机制

2018-12-26 09:04:10 • 来源：

用于DNA复制和修复的蛋白质的作用由称为磷酸盐转向的静电力引导，该发现不仅揭示了关于健康细胞中重要过程的关键细节，而且为癌症治疗研究提供了新的方向。本周发表在Nature Communications杂志上的研究结果集中在一种名为皮瓣内切核酸酶1或FEN1的酶上。结合使用晶体学，生物化学和遗传学分析，能源部劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)的研究人员表明，磷酸盐转向使FEN1保持在线并正常工作。

研究人员发现了保持DNA蛋白质排列的新机制

“与许多DNA复制和修复蛋白一样，FEN1具有与癌症相关的矛盾作用，”研究的主要作者，伯克利实验室分子生物物理学和综合生物成像部门的生物化学家Susan Tsutakawa说。“FEN1的错误可能会损害DNA，从而导致癌症的发展。另一方面，许多癌症需要复制和修复蛋白质才能存活并修复癌症治疗中受损的DNA。新证据表明，磷酸盐转向有助于确保FEN1表现应该防止基因组不稳定。“

在复制过程中，双链DNA解链以沿着其两条分开的链暴露核苷酸。在该过程中，产生单链DNA的皮瓣。FEN1的工作是通过定位金属催化剂去除那些襟翼，以便它们可以分解构成核酸链骨架的磷酸二酯键。这种切割作用发生在与单链皮瓣连接处附近的双链体DNA中。

保持未切割的皮瓣可导致有毒的DNA损伤，导致细胞死亡或导致大量突变。例如，三核苷酸重复扩增，与诸如亨廷顿病和脆性X综合征的病症相关的突变，其特征在于FEN1不能切断过量链。“在我们的研究之前尚不清楚的是FEN1如何能够确定其确切的目标，同时防止不加选择地切割单链皮瓣，”Tsutakawa说。“必须有办法让这种蛋白质不会破坏类似的目标，例如单链RNA或DNA。正确的做法至关重要。”

Tsutakawa与相应作者John Tainer，伯克利实验室研究科学家和德克萨斯大学教授，高级光源，DOE科学用户设施办公室合作，生产极其明亮的X射线束，适合解决蛋白质的原子结构和DNA复合物。使用X射线晶体学，他们能够获得FEN1蛋白质结构的分子水平视图。

他们确定单链皮瓣穿过由FEN1蛋白形成的小孔。孔的大小用作FEN1绑定正确目标的额外检查。然而，他们惊奇地发现，单链皮瓣被倒置，使得DNA中更易受损害的部分(磷酸二酯骨架)背离金属催化剂，从而减少了无意切口的机会。

反转由FEN1中的带正电荷的区域引导，该区域稳定倒置位置并通过FEN1隧道控制单链DNA的带负电荷的磷酸二酯。

“这些金属就像剪刀一样，会切断附近的DNA，”Tsutakawa说。“FEN1中带正电的区域像磁铁一样，将皮瓣拉离这些金属并保护皮瓣不受切割。这就是FEN1避免切割单链DNA或RNA的方式。”

“这种磷酸盐转向是一种以前未知的控制FEN1特异性的机制，”她补充说。“癌细胞需要FEN蛋白质进行复制，因此了解FEN1的工作原理可能有助于提供研究治疗的目标。”

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