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与意外心脏病发作有关的多种疾病机制

肥厚型心肌病最为人所知的是以某种方式暴露自己:在剧烈运动中作为意外的,致命的心脏病发作。但是研究人员怀疑多达300种突变可以单独导致心脏扩大,使其易受压力。Rensselaer Polytechnic Institute肌肉蛋白和收缩专家Doug Swank表示,最近在分子水平上研究其中三种突变的研究发现了不同的机制,他们最近发表的关于这一主题的论文发表在生理学期刊上。

与意外心脏病发作有关的多种疾病机制

“我们的工作表明,关于这些突变如何导致心脏扩大和疾病扩散的简单一刀切的假设可能不是这样的。它可能是多种机制,可能取决于突变的位置发现在蛋白质或它对蛋白质的作用,“生物科学教授,伦斯勒生物技术和跨学科研究中心成员斯万克说。

Swank的肥厚型心肌病研究正在与圣地亚哥州立大学和约翰霍普金斯大学的研究人员合作进行,得到了美国国立卫生研究院的支持。

目前的论文和之前在eLife发表的一项研究在2018年检查了肌球蛋白中的两个突变,肌球蛋白是一种杠杆形肌肉蛋白,可以产生收缩心肌组织的力量。像所有蛋白质一样,肌肉蛋白质是扭曲成三维形状的氨基酸链,决定了它们的功能。但突变略微改变了氨基酸链的组成,这也改变了蛋白质的形状及其性能。

斯万克斯实验室表达果蝇翼肌的突变,可以研究突变如何影响力量生产,工作和力量等机械特性。eLife研究观察了肌球蛋白中的一种名为K146N的突变(突变名称来源于受影响的氨基酸残基的名称及其在肌球蛋白中的改变方式)。对具有这种突变的果蝇肌肉的检查支持了“增加的收缩性假设”,其提出心脏在收缩状态下比在放松状态下花费更多时间。通常,当肌球蛋白的细丝吸收能量时,它们与蛋白质肌动蛋白的细丝结合并向后弯曲,拉动肌动蛋白丝并收缩肌肉。

“我们对K146N的结果表明肌球蛋白与肌动蛋白的结合时间比通常更长,”斯万克说。“考虑到数百个这些肌球蛋白分子一直这样做,如果它们保持更长时间,那么在任何给定的时间你都会有更多的肌球蛋白结合在一起并且拉扯在一起。这样可以给你更大的力量。 “

但是新发布的Journal of Physiology研究对R249Q突变进行了研究,发现了一个几乎相反的结果。具有R249Q突变的果蝇肌肉通常产生较不严重的疾病形式,产生较少的力,较少的工作和较少的功率。斯万克说,这一结果表明,在心脏中,这种突变不太可能导致收缩性增加 - 但它产生了类似的结果。

将在近期发表的第三项研究描述了另一种心脏蛋白突变的机制。“我们希望,当我们继续了解这些突变如何影响肌肉收缩时,会出现一些通用机制,这些机制可以设计出一套治疗方法来解决这种疾病,”斯万克说。

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