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脑癌的'不死转换'与CRISPR关闭

2018-11-19 14:23:35 • 来源：LIVE

许多癌细胞可以通过点击“永生性开关”无限地分裂，这是大多数其他细胞类型无法执行的技巧。现在，研究人员已经发现了一种短路的方法，可以减缓或阻止超过50种癌症的传播，包括参议员约翰麦凯恩上个月死于脑癌的那种。

脑癌的

在这项新研究中，研究人员检查了从癌症患者身上移除的胶质母细胞瘤脑癌细胞，发现一小部分称为GABP的常见蛋白是使癌细胞激活所谓的永生性转换的关键。当研究人员去除那个蛋白质片段时，癌细胞 - 无论是在实验室培养皿中还是移植到小鼠体内 - 都会停止贪婪的繁殖，并且表现得像纯粹的细胞一样。

由旧金山加利福尼亚大学神经外科和神经肿瘤学专家Joseph Costello领导的研究人员表示，他们希望开发一种药物，可以抑制GABP的这一小部分细胞，从而剥夺癌症细胞的关键到开关，同时避免伤害其他细胞。(科斯特洛在研究中透露，他和共同作者是Telo Therapeutics的创始人，Telo Therapeutics与制药公司GlaxoSmithKline合作，寻找具有潜在药物作用的小分子。)

未经检查的部门

癌细胞的特征是它们不受控制地分裂的能力。几乎所有其他细胞在死亡之前只能分割一定次数。主要的例外是干细胞，它可以在整个有机体的一生中分裂，以补充所有其他正在死亡的细胞，如血液和皮肤细胞。

细胞寿命由称为端粒的结构设定，其结合染色体的末端，像鞋带上的小片一样起作用。随着每个细胞分裂，端粒变得更短，直到最终它们太短而不能保护染色体的完整性。那是细胞分裂停止的时候。

干细胞通过使用端粒酶(一种重建端粒的酶)来逃避这种死亡。间接地，通过利用称为TERT的基因突变，许多癌细胞做同样的事情，这是端粒酶逆转录酶的缩写。能够打开这种基因的癌细胞可以像干细胞一样无限分裂。

多年来，科学家已经了解癌症对永生物的使用。先前的研究发现，超过90%的肿瘤具有突变，使得生长能够开启TERT表达并产生端粒酶。但是，简单地阻断端粒酶的抗癌药物已被证明对患者来说毒性太大，因为这些药物也会阻塞干细胞，限制了患者产生新血细胞和其他重要细胞的能力。

科斯特洛的研究小组 专注于最具攻击性的脑癌胶质母细胞瘤，他们发现了一种限制癌细胞获取永生性转换的方法，从而节省了干细胞。具体来说，研究人员发现癌细胞正在使用GABP蛋白的一部分，称为GABPbeta1L来激活转换。

GABP蛋白被许多类型的细胞用于多种任务，因此完全抑制这种蛋白质会对整个身体产生不利影响。研究人员尝试仅使用基因编辑工具CRISPR去除GABPbeta1L元件。

它奏效了。研究人员在实验室培养皿和小鼠体内进行的实验表明，缺乏β1L的GABP蛋白对癌细胞有不利影响但对其他细胞没有影响。

科斯特洛在一份新闻声明中表示， “这些研究结果表明β1L亚基是攻击性胶质母细胞瘤的一种有希望的新药物靶点，也可能是许多其他具有TERT启动子突变的癌症。”

胶质母细胞瘤的目标?

麦凯恩和前副总统乔拜登的儿子博比登都死于胶质母细胞瘤。尽管尚未公开他们的胶质母细胞瘤是否具有TERT启动子突变，但科斯特洛告诉Live Science这是可能的，因为估计有83%的胶质母细胞瘤具有这种突变。[ 5关于脑癌的事实 ]

John Laterra博士是巴尔的摩约翰霍普金斯西德尼金梅尔综合癌症中心脑肿瘤项目的联合负责人，他表示，鉴于TERT在驾驶中的已知作用，该研究结果具有很高的潜在意义。癌细胞永生和胶质瘤恶性肿瘤。

Laterra告诉Live Science，“这些研究结果为未来致力于鉴定抑制GABPβ1L或其他调节因子”GAPB激活不朽开关能力的调节因子提供了令人信服的论据。

他补充说，将该实验复制到其他肿瘤模型中是很重要的，这些模型最好直接来自患者样本。此外，虽然已经缺乏GABPbeta1L的癌细胞在移植到小鼠后变得不那么积极，但是老鼠需要做更多的工作，Laterra说。他说，研究人员需要设计一个实验来确定是否可以通过阻断或移除GABPbeta1L来阻止已经在小鼠体内发展的癌症。

科斯特洛表示，他的团队和其他合作者将同时采用两种方法：创建针对GABPbeta1L的小分子药物，以及开发基于CRISPR的疗法，该疗法可以改变人类基因，从而不会产生GABPbeta1L。在该实验中，对于移植到小鼠中的人脑癌细胞进行CRISPR方法。研究人员正在与GSK合作开展前项目。科斯特洛告诉Live Science，这两种方法都是高度实验性的，并且需要几年的时间才能开发出来。

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