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基因调节蛋白的主要家族有药物大小的口袋

2019-01-11 10:22:44 • 来源：

称为转录因子的整类蛋白质通过与特定DNA序列相互作用来调节某些基因的活性，但制药行业在很大程度上忽略了它，因为很难设计和筛选针对它们的药物。但是，Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的科学家们进行的一项新研究表明，一组关键的转录因子实际上是“可以治疗的”，其中包括一些可以靶向治疗癌症，代谢疾病或自身免疫疾病的转录因子。

基因调节蛋白的主要家族有药物大小的口袋

“我们发现至少有7种bHLH-PAS蛋白质具有药物适合并保持紧密结合的口袋，”综合代谢计划教授，该研究的高级作者Fraydoon Rastinejad博士说。“这有力地表明，该家族的所有成员都有相似但化学上独特的可以结合药物的裂缝。由于这些蛋白质作为控制整个基因计划的”主要监管者“，针对这些目标的药物可能比传统药物具有更广泛的影响。阻止单一酶。“

在发表于eLIFE的新研究中，Rastinejad和他的实验室首先使用X射线晶体学确定了NPAS 1和NPAS 3蛋白的结构，每种蛋白与其伴侣ARNT复合。所有三种蛋白质都属于bHLH-PAS 转录因子家族。NPAS1和NPAS3控制基因参与脑和脊髓发育。

然后Rastinejad的团队将新结构与其他四种bHLH-PAS蛋白结构进行了比较，其中包括两种先前已解决的蛋白，缺氧诱导因子(HIFs)1α和2α。在所有七种蛋白质中，他们观察到两个相似大小且在结构上定位的空腔，其中小分子可以适合。由于已知有三种bHLH-PAS转录因子与小分子相互作用，因此可以安全地假设这些口袋是整个bHLH-PAS家族的共同特征。

虽然NPAS1和NPAS3基因的变异与包括自闭症在内的脑部疾病有关，但它们并不是明显的药物靶点，因为它们的功能在早年生活中最为重要。然而，已经提出调节其他bHLH-PAS蛋白的活性来治疗几种疾病。例如，使用药物来阻断HIF，这可以帮助细胞在几乎没有氧气的情况下存活，可以阻止某些癌症的生长。改变时钟昼夜节律调节器(CLOCK)和脑和肌肉ARNT样蛋白1(BMAL1)的功能，可以保持细胞功能与昼夜节律同步，可以治疗代谢问题。并且控制T细胞分化的芳烃受体(AHR)是药物缓解自身免疫疾病的潜在靶标。

“bHLH-PAS蛋白质具有配体结合口袋的事实在于它们的结构表明它们受到体内天然存在的小分子的调节，”Rastinejad补充道。“这意味着我们还有很多东西要发现这些转录因子。我们预计这项研究将激发许多研究，以找到它们的天然活化剂和抑制剂，并确定它们如何影响每种蛋白质的活性。”

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