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科学家们解开了巴尔的非活性X染色体

2019-01-18 09:57:49 • 来源：

麻省大学医学院，巴黎居里研究所和斯坦福大学的科学家们详细研究了在称为巴尔体的雌性哺乳动物中发现的无活性X染色体的小而密集的结构，并开发了一个可能是重要的模型系统。用于理解染色体结构和基因表达的工具。

科学家们解开了巴尔的非活性X染色体

非活性X染色体长期以来被认为是一种相当无定形的压实结构，但是发表在Nature上的新研究揭示了一种高度有组织的染色体，它由两个不同的凝聚的无活性DNA组成，其中嵌入了较小的活性DNA结构域。这些较小的域，称为拓扑关联域，是高度定义的遗传“邻域”，也可以在其他染色体上找到。这些结构域在基因表达中具有重要作用，并且它们在其他无活性的Barr体内存在是令人惊讶的。

“这是我们能够获得Barr体内DNA的最详细的分子观点，”霍华德休斯医学研究所研究员，生物化学与分子药理学教授，该项目的联合主任Job Dekker博士说。系统生物学。“在显微镜下，无活性的X染色体与其他染色体非常不同;它看起来像一个凝聚的，未定义的，无活性的'斑点'。我们的研究使用一系列实验方法，包括成像和基因组方法，完全描述了一些东西：高度组织化和精细化的结构，丰富的特征可能使整个染色体上的基因沉默或激活。

尽管DNA由线性碱基序列组成，但它不以简单，直的形式存在于细胞核内。相反，基因组折叠并循环回自身，因此它可以适应细胞核的紧密区域。它所采用的形状对细胞中的哪些基因打开或关闭具有深远的影响。为了正确理解基因组如何协调基因表达，有必要了解基因组在细胞内空间的组织方式。

在非活性X染色体的情况下，科学家们知道雌性哺乳动物含有两条X染色体，其中一条被“关闭”以避免基因过度表达。用显微镜可以清楚地看到这种无活性的X染色体是一种致密，无形，深色的染色体，称为巴尔体。据认为，巴尔体的密集形状是由于它几乎不活跃。但是Barr体的精确结构，它如何被浓缩以及为什么一些DNA保持活性，使用最先进的成像技术以及最近基于染色体构象捕获的基因组方法很难探索。

作为基因组三维结构研究的先驱，Dekker博士开发了一套染色体构象捕获技术 - 生化技术，用于确定DNA片段如何相互作用并相互连接，这是“ 3C，“5C”和“Hi-C”工具被世界各地的研究人员用于绘制细胞内染色体的三维组织。使用Hi-C技术，Dekker及其同事能够构建非活动X染色体形状和结构的详细视图。

为了解开无活性X染色体的结构，Dekker及其同事首先必须解决一些主要障碍。根据Dekker实验室的生物信息学家Bryan R. Lajoie的说法，一个问题是，由于它们具有几乎相同的序列，所以几乎不可能将无活性的X染色体区分为活跃的X染色体。“我们在实验室中使用的小鼠模型缺乏我们在遗传上需要的多样性，以便能够做出这种区分，”他说。

“为了使用Hi-C测序技术正确确定染色体的三维结构，我们跨越了两种不同的小鼠品系，并利用其中一条X 染色体中的天然突变作为指导建立了一种新的计算方法，”Lajoie说。 。“通过计算填补空白，我们能够连接足够的点，开始在Barr体内构建非活动X的三维模型。”

他们发现Barr体不是单个密集的DNA质量，而是由两个独立堆积的叶片组成，这些叶片由高度重复的DNA片段隔开，称为宏观卫星重复序列，仅在基因组中的少数位置发现。Dekker推测这些宏观卫星重复序列负责在Barr体内包装和组织DNA。当研究小组使用CRISPR技术从染色体中手术切除大卫星重复时，他们发现双叶结构消失了。“值得注意的是，单个元素可以对染色体的形状和功能产生如此全球性的影响，”巴黎Institut Curie的表观遗传学和细胞记忆主席Edith Heard博士说。

尽管大部分是无活性的，但仍然在叶片内部表达基因簇。这些基因位于拓扑结合域(TAD)内，这些域将基因组组织成由富含CTCF蛋白的边界分隔的邻域，这抑制了转录。这一发现表明，TADs在使沉默的X染色体的无活性的叶片内组织基因表达中发挥作用。

“为了使基因在非活性Barr体内表达，它必须位于TAD内部.TAD可能起到一种保护作用，即使基因位于其内部也可以进行表达。浓缩和无活性的染色体，“德克尔说。这一突破使非活性X染色体成为一个强大而独特的模型系统，用于研究基因组空间组织与基因表达之间的关系，并将帮助科学家更多地了解基因组如何在活细胞内发挥作用。

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