人类细胞含有23对染色体，在细胞核中形成松散组织的簇。当细胞分裂时，它们必须首先浓缩这些染色体 - 每个染色体在完全延伸时比细胞核长一千倍，并且与其他细胞核在物理上无法区分 - 变成紧密结构，可以很容易地分离并包装到它们的后代中。

麻省理工学院领导的团队现在开发了一个模型，解释细胞如何处理这项艰巨的任务。在计算机模拟中，研究人员证明，某些分子“机器”可以将染色体从松散缠结的绳索转变为一系列微小的环状物，这些环状物会凝聚每根染色体并使其从其他染色体中解脱出来。

此外，研究人员证明，类似的模型解释了当细胞不分裂时染色体是如何组织的，并且他们假设通过分子马达的环挤出将染色体分成独立的区域，有助于控制在给定细胞中表达哪些基因。

最近在Cell Reports，eLife和Biophysical Journal上发表的三篇论文中概述了这种机制，它表明染色体组织依赖于作为分子马达的蛋白质，这些蛋白质将DNA链拉成逐渐变大的环。麻省理工学院的研究小组认为，两种蛋白质被认为主要作为“主食”，将DNA连在一起，凝聚素和凝血素，也可以主动操纵DNA。

“没有人直接观察到这种循环挤压机制。如果它存在，它将解决许多问题，”麻省理工学院医学工程与科学研究所物理学教授Leonid Mirny说。“我们将知道染色体是如何凝聚的，它们如何分离，基因如何与增强子交流。这种机制可以解决很多问题。”

通过循环冷凝

这种循环挤压假说是由西北大学物理学和分子生物科学教授John Marko在2012年提出的，他是eLife和生物物理学杂志的论文的作者。由研究生Anton Goloborodko领导的Marko和麻省理工学院的研究人员联手使用染色体的计算机模拟来研究环是否能够产生分裂细胞中看到的紧凑染色体。

Mirny说，从物理学的角度来看，令人费解的是如何将松散组织的染色体浓缩成紧凑的细长结构。他说，大多数被动冷凝策略，例如简单地将染色体钉在一起，会导致球体无序。

Goloborodko将尝试重新组合纠结的钓鱼线的任务进行了比较。

“当我还是个孩子的时候，我常常和父亲一起去钓鱼，不可避免的是，我的钓鱼线最终会被纠缠成一个球，所以我不得不花费数小时来修理它。我们的细胞面临着类似的问题。每次他们必须分开时，他们必须做出更艰巨的任务：他们必须很好地绕线和分离他们的染色体，但要在他们原子核的狭小空间内。这就等于要求某人解开并绕过几公里长的钓鱼线。一个鞋盒，“他说。

研究人员使用模拟染色体和蛋白质之间相互作用动力学的计算机模拟，分析了如果许多蛋白质作为分子马达将DNA链拉成逐渐变大的环，会发生什么。这些电动机中的每一个都独立工作，它们之间没有通信。模拟显示，这种机制可以成功地将染色体浓缩成细胞分裂时所见的独特细长结构。

研究人员推测，在活细胞中，随着细胞进入中期 - 生命周期的一部分，染色体凝聚在细胞分裂的准备中 - 许多凝聚素分子落在染色体上并开始环状挤出过程。

“我们相信正在发生的是每个凝聚蛋白复合物由两个马达组成，每个马达沿着相反方向的染色体移动，”米尔尼说。“与染色体的大小相比，每个环形挤出事件都很小。但是，它们可以将这条染色体自组织成早期的中期凝聚染色体。”

在人体细胞中，这个过程通常需要大约20分钟。

遗传调控

在他们的细胞报告论文中，麻省理工学院的研究人员提出了一个模型，说明分子马达的环挤出是如何在细胞周期中将染色体分裂成较小的区域 - 细胞周期中细胞发挥其特定功能，而不是准备分裂。

该模型有助于解释先前发现的染色体区域内已知的染色体结构域，基因和调控元件彼此之间的相互作用比相邻区域中的相互作用更多。每条染色体都有数百个这样的域。

其他研究人员已经证明，这些结构域是由许多不同蛋白质与染色体直接相关的边界分开的。麻省理工学院的新研究表明，这些边界阻止了环路从一个区域扩散到另一个区域，使得基因调控元素与边界内的基因接近，并阻止它们与边界外的基因相互作用。

麻省理工学院和大学基因组三维结构与物理中心研究员杰弗里·富登伯格说：“这是一种机制，可以促进相互作用，也可以防止相互作用发生。你可以阻止某些监管要素与某些基因交谈。”麻省医学院，谁是共同第一作者细胞报告纸，最近麻省理工学院博士学位收件人马克西姆Imakaev，目前是哈佛医学院博士后一起。

在中间阶段看到的环路不断形成，然后在动态过程中拆除。当细胞开始准备分裂时，研究人员相信边界被消除，凝结素进入形成凝聚染色体细胞分裂所需的更多环。

虽然生物学家没有证明凝聚素和凝聚素可以作为分子马达，但有人猜测它们可以因为它们在结构上类似于其他作为分子马达的细胞蛋白质。

“结合起来，这些论文构成了过去五年来我们领域最重要的论文，”马萨诸塞大学医学院生物化学和分子药理学教授Job Dekker说，他没有参与这项研究。“这些论文解释了一种非常简单的环状挤出方法如何能够在非常规的水平上解释有丝分裂和非分裂细胞中染色体的结构。”

Mirny和Marko实验室是新一届国立卫生研究院4D Nucleome Consortium资助的基因组3D结构和物理中心的一部分。该中心由Dekker和Mirny共同领导，汇集了基因组学，成像和计算小组，以表征人类细胞中的染色体组织。该团队现在希望生成更多数据来测试循环挤出机制。Mirny的实验室还在研究不同类型的细胞如何在它们放置边界的地方变化，这可以帮助解释不同细胞如何表达不同的基因。