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来自新细胞受体洞察的定制癌症药物

2019-02-16 09:36:03 • 来源：

据卡罗林斯卡研究所和乌普萨拉大学的科学家们说，癌症突变如何影响细胞膜上某种类型受体的新研究为开发针对某些癌症(如直肠癌和肺癌)的定制药物开辟了道路，英国和美国的同事他们的研究(“ F类受体中的保守分子开关调节受体激活和途径选择 ”)发表于 Nature Communications， 专注于一组称为Frizzled(F类)的G蛋白偶联受体。

来自新细胞受体洞察的定制癌症药物

“F类受体由于其在人类疾病中的作用而被认为是有价值的治疗靶标，但伴随受体激活的结构变化仍未被探索。利用人口和癌症基因组学数据，结构分析，分子动力学模拟，基于共振能量转移的方法和诱变，我们在T类受体的TM6中鉴定出一个保守的碱性氨基酸，作为介导受体激活的分子开关，“调查人员。

“在所有测试的F类受体(FZD4,5,6,7，SMO)中，分子开关的突变通过稳定活性构象赋予激动剂增加的效力，如通过工程化小G蛋白作为构象传感器评估的。开关的破坏消除了FZD与磷蛋白Disheveled之间的功能性相互作用，支持构象选择作为功能选择性的先决条件。我们的研究揭示了所有F类受体中保守的常见激活机制的分子基础，这有助于化验开发和F类受体靶向药物的未来发现。

“F类受体功能障碍可能与不同形式的癌症有关，”卡罗林斯卡研究所生理学和药理学系研究负责人兼教授Gunnar Schulte博士说。“我们现在可以在分子细节中描述受体是如何被激活的，并试图找到阻止这种激活以阻止肿瘤生长的药物。”

细胞膜上的受体被激素或信使分子激活，从而触发内部的一系列过程。G蛋白偶联受体是体内最大的蛋白质家族之一，已经成为一系列疾病的既定药物靶标。G蛋白偶联受体的一个重要亚组是所谓的F类受体，但迄今为止它们还没有在很大程度上构成治疗靶点。

在本研究中，研究人员使用新开发的方法比较肿瘤中F类受体与正常人群的突变频率。通过这种方式将癌症突变与受体功能联系起来，他们声称已经为基于机制的药物发现开辟了新的机会。该研究首次描述了F类受体的区域如何作为受体激活的一种开关，以及受体分子中的突变如何驱动肿瘤发展。

根据Schulte的说法，有迹象表明其他疾病，如纤维化，也可能与F类受体功能障碍有关。研究人员目前正在与瑞典国家研究机构SciLifeLab合作，以发展他们的想法并探索潜在的新药。

“针对该组受体的药物一直没有特异性，”Schulte说。“我们希望现在有可能开发更有效的药物，可以针对个体受体，直肠癌，宫颈癌和肺癌等癌症药物。”

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