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科普Lorlatinib ALK抗性突变L1198F及成人结核性脑膜炎

2020-02-04 13:56:38 • 来源：

在患有转移性间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的肺癌患者中，由于ALK激酶结构域突变，对克唑替尼产生了耐药性。预计该突变将导致氨基酸残基1156(C1156Y)上的酪氨酸取代半胱氨酸。她的肿瘤对第二代ALK抑制剂无反应，但对第三代洛洛替尼(PF-06463922)有反应。当她的肿瘤复发时，对耐药肿瘤的测序显示出ALK除C1156Y突变外，还有L1198F突变。L1198F取代通过对药物结合的空间干扰而赋予对lorlatinib的耐药性。但是，L1198F自相矛盾地增强了与克唑替尼的结合，从而消除了C1156Y的作用并使耐药性癌症对克唑替尼重新敏感。患者再次接受克唑替尼治疗，与癌症相关的症状和肝功能衰竭均得到缓解。

科普Lorlatinib ALK抗性突变L1198F及成人结核性脑膜炎

结核性脑膜炎通常是致命的。早期抗结核治疗和糖皮质激素辅助治疗可改善生存率，但仍有近三分之一的患者死于这种疾病。我们假设加强抗结核治疗将增强脑内结核分枝杆菌生物的杀灭并降低患者的死亡率。

科普Lorlatinib ALK抗性突变L1198F及成人结核性脑膜炎

方法

我们进行了一项随机，双盲，安慰剂对照试验，该试验涉及感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)的成年人和未感染HIV的成年人，临床诊断为结核性脑膜炎，他们被越南两家医院之一收治。我们比较了标准的9个月抗结核方案(每公斤体重每天包含10毫克利福平)和强化方案，其中包括高剂量利福平(每天每公斤15毫克)和左氧氟沙星(每公斤20毫克)每天)治疗的前8周。主要结局是随机分组后9个月死亡。

结果

共有817例患者(其中349例感染了HIV);随机分配409名患者接受标准方案，并分配408名患者接受强化治疗。在随访的9个月中，强化治疗组113例患者和标准治疗组114例死亡(危险比，0.94; 95%置信区间，0.73至1.22; P = 0.66)。没有证据表明，强化治疗对整个人群或任何亚组都有显着的差异作用，但耐异烟肼结核分枝杆菌感染的患者可能除外。治疗组之间的次要结局也无显着差异。导致治疗中断的不良事件总数在各治疗组之间没有显着差异

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