43.遗传性痉挛性截瘫

概述

遗传性痉挛性截瘫（hereditaryspasticparaplegia，HSP）是一组以渐进性双下肢

痉挛性截瘫、步态异常为主要表现的神经系统遗传变性病。本组疾病具有明显的临

床和遗传异质性。临床表型分为单纯型和复杂型两大类，遗传方式分为常染体显

性遗传、常染体隐性遗传和X连锁遗传。单纯型HSP神经系统受累较为集中，

以缓慢进行性双下肢痉挛性瘫痪为主要表现，可合并高张力性排尿障碍和轻度深感

觉障碍。复杂型HSP则在此基础上合并其他神经系统损害，如共济失调、认知障碍、癫

痫、锥体外系受累、周围神经病等。目前已发现HSP的致病基因超过70种，还有

部分类型已经在染体初步定位，但尚未明确具体致病基因。主要类型与相应致病

基因，见表43-1。

疾病

AD-HSP

AR-HSP

X连锁HSP

表43-1遗传性痉挛性截瘫主要类型与相应致病基因

致病基因

ATL1、SPAST、NIPA1、WASHC5、ALDH18A

KIF5A、RTN2、HSPD1、BSCL2、REEP1、

ZFYVE27、SLC33A1、VAMP1

CYP7B1、SPG7、SPG11、ZFYVE26、ERLIN2、

SPART、SPG21、B4GALNT1、DDHD1、

KIF1A、FA2H、PNPLA6、C19orf12、GJC2、

NT5C2、GBA2、AP4B1、AP5Z1、TECPR2、

AP4M1、AP4E1、AP4S1、VPS37A、DDHD2、

C12orf65、CYP2U1、TFG、ARL6IP1、

ERLIN1、AMPD2、ENTPD1、IBA57、MAG、

CAPN1、FARS2、ALDH3A2、ALS2、KIF1C、

MARS2、MTPAP、AFG3L2、SACS

L1CAM、PLP1、SLC16A2

复杂型HSP异质性强，疾病表型与肌萎缩侧索硬化、共济失调、脑白质病

变、周围神经病存在重叠，在分类有一定争议，诊治方法也差异较大。单纯型HSP

是遗传性痉挛性截瘫的经典类型，存在更多共性。下面以常见的单纯型HSP4型（或SPG4）

为代表，介绍相关诊疗常规。

病因和流行病学

遗传性痉挛性截瘫4型（HSP4）是由于SPAST基因缺陷所致的单纯型遗传性

痉挛性截瘫。HSP4是最常见的常染体显性HSP（autosomaldominantHSP，AD-

HSP），占所有AD-HSP的40％～45％。

HSP总体患病率约在2/100000～6/100000。爱尔兰的流行病学研究显示，

单纯型AD-HSP患病率为1.27/100000。

临床表现

HSP4型通常在青年早期（但1岁至76岁起病均有报道）隐匿起病。主要表现

为缓慢进展的双下肢痉挛性瘫痪，查体可见锥体束征（腱反射亢进，踝阵挛阳性、

病理征阳性）。双上肢反射也可亢进，但一般不影响上肢活动。超过一半的患者会

有下肢近端力弱表现。约50％的患者查体中可发现双踝音叉震动觉减低

（一般不会消失），另约1/3的患者有排尿障碍。

随着年龄增长，疾病逐渐进展，约20％的患者最终会丧失行走能力。在同

一家系中，携带同一突变的不同患者，临床症状轻重可有较大差异。

辅助检查

辅助检查对诊断和鉴别诊断非常重要。HSP4型辅助检查如下：

1.头MRIHSP4头MRI可正常，部分患者可见轻度脑白质病变，胼胝体略变薄、

小脑轻度萎缩等，但一般不具特异性。头MRI检查更多是为了除外其他引起痉

挛性截瘫的脑部疾患。

2.脊髓MRIHSP4型脊髓MRI一般无异常信号，部分患者可见脊髓轻度变细。

脊髓MRI更多是为了除外其他引起双下肢痉挛性截瘫的颈髓（包括延髓颈髓交

界处）、胸髓疾病，如脊髓炎、多发性硬化等。

3.诱发电位检查双下肢运动诱发电位和体感诱发电位检查均可发现波幅

下降或消失，潜伏期延长等异常，与临床症状有一定相关性。

4.肌电图和神经传导速度HSP4型的肌电图和神经传导速度一般正常，

主要用于与复杂型HSP的检查及与其他疾病相鉴别。

5.基因检测HSP4型为基因缺陷性疾病，基因检测是最重要的病因诊断。

HSP4型致病突变约80％为微小突变，20％为大片段缺失或重复。对于微小突变，

一般采用高通量测序，一次性完成全部外显子测序。同时遗传性痉挛性截瘫亚型

众多，临床表现相似，从临床上区分非常困难，可通过包含所有HSP基因的panel一

次性检测，提高检出率。SPAST基因大片段缺失或重复可采用多重连接探针扩增

技术（MLPA）或定量PCR等方法进行检测。

诊断

青年早期起病的双下肢痉挛性瘫痪，合并双踝音叉震动觉减低、排尿障碍，

除外脊髓炎、脊髓压迫等其他疾病，部分患者有遗传家族史。可临床疑诊遗传性痉挛性

截瘫。其中HSP4型为最常见类型。基因检测发现SPAST基因致病性缺陷可确诊。

鉴别诊断

HSP4型的鉴别诊断分为两个层面。首先需与其他造成双下肢截瘫的疾病相

鉴别，包括获得性疾病和其他基因缺陷性疾病。其次，需与遗传性痉挛性截瘫的其他亚

型相鉴别。需重点鉴别的疾病如下：

1.脊髓压迫或牵拉脊髓型颈椎病或较为少见的胸段脊髓压迫以及脊髓栓

系等结构压迫或牵拉性病因，可造成双下肢截瘫，需通过影像学检查鉴别。

2.脊髓血管病可造成横贯性或部分横贯性脊髓损害，造成双下肢截瘫、感觉

障碍及尿便障碍。动脉疾病常急性起病，但静脉疾病，如脊髓动静脉畸形，可缓慢上

升性发展。

3.脊髓炎（感染性或自身免疫性）脊髓感染性炎症，特别是HTLV-1所致热

带痉挛性截瘫需与遗传性痉挛性截瘫重点鉴别。另外，梅毒螺旋体感染所致脊髓痨，

也可造成双下肢截瘫。血清学及脑脊液抗体检测可资鉴别。自身免疫性脊髓炎，如视神

经脊髓炎、多发性硬化，同样可造成横贯或部分横贯脊髓损害，但

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