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遗传性痉挛性截瘫

遗传性痉挛性截瘫(hereditaryspasticparaplegia，HSP)是一种神经系统退行性变性疾病，

病理改变主要在脊髓中双侧皮质脊髓束的轴索变性和(或)脱髓鞘，以胸段最重。临床表现为

双下肢肌张力增高，腱反射活跃亢进，病理反射阳性，呈剪刀步态。许多学者认为HSP也

属于遗传性共济失调疾病(IAs)的范畴。由Seeligmuller(1876)首报，strumpell(1880)和

Lorrain(1898)将之定为独立疾病单元，故也称Striampell-Lorrain病。流行病学调查，发

病率为2～10／10万人口，约占遗传性共济失调的25％，是遗传性共济失调中较多见的类

型。

目录

遗传形式

遗传学和发病机制

病理

临床表现

HSP分型1、单纯型HSP

2、复杂型HSP

HSP伴黄斑变性（Kjellin综合征）

HSP伴早老性痴呆（Mast综合征）

HSP伴精神发育迟滞或痴呆

HSP伴远端肌萎缩（Tyorer综合征）

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HSP伴视神经萎缩（Behr综合征）

HSP伴多发性神经病

Charlevoix－Sageunay综合征

辅助检查

诊断

鉴别诊断

治疗

预防遗传形式

遗传学和发病机制

病理

临床表现

HSP分型1、单纯型HSP

2、复杂型HSP

HSP伴黄斑变性（Kjellin综合征）

HSP伴早老性痴呆（Mast综合征）

HSP伴精神发育迟滞或痴呆

HSP伴远端肌萎缩（Tyorer综合征）

HSP伴视神经萎缩（Behr综合征）

HSP伴多发性神经病

Charlevoix－Sageunay综合征

辅助检查

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诊断

鉴别诊断

治疗预防展开编辑本段遗传形式

国内外研究报道，HSP的遗传形式可呈常染体显性遗传(AD)和常染体隐性遗传

(AR)，少见X-连锁隐性遗传(XR)，散发病例也不少见。国内学者总结国内文献报道的HSP(共

117个家系，435例患者)的遗传特点，发现常染体显性、常染体隐性、X-连锁隐性遗

传分别为41、13、2个家系，约占HSP的35.04%、11.11%、1.71%，与国外报道遗传形

式基本一致。遗传性痉挛性截瘫是一种比较少见的家族遗传性变性病，最常见为常染

体显性遗传、也有常染体隐性遗传及x链锁遗传。以慢性进性无力与慢性痉挛性下肢瘫

痪为特征。发病机制至今仍不清楚。

编辑本段遗传学和发病机制

HSP有明显的遗传异质性，目前分子遗传学研究发现，HSP的基因分型至少有16型，

已有4型疾病基因被克隆。16型分别为：①X-连锁隐性遗传(XR)3型，分别是HSP-1，定

位于Xq28，疾病基因已克隆，为神经细胞粘附分子L1基因，即LICAM基因；HSP-2定

位于Xq22，疾病基因已克隆，为髓鞘蛋白脂蛋白基因，即PLP基因；HSP-16定位于Xqll。

②常染体显性遗传(AD)8型，分别是HSP-3A定位于14q11.2～q24.3；HSP-4定位于

2p22～21，疾病基因为痉挛蛋白基因(Spastin基因)；HSP-6定位于15q11.1；HSP-8

定位于8q23～q24；HSP-9定位于10q23.3～q24.1；HSP-10定位于12q13；HSP-12

定位于19q13；HSP-13定位于2q24；HSP-17定位于llql2。③常染体隐性遗传(AR)5

型，分别是HSP-5A定位于8q12～13；HSP-5B尚未定位；HSP-7定位于16q24.3，疾

病基因为截瘫蛋白基因(Paraplegin基因)；HSP-11定位于15q13～q15；HSP-14定位于

3q27～q28；HSP-15定位于14q。L1CAM基因编码的神经细胞粘附分子L1是粘附

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分子免疫球蛋白G超家族中的一员，主要在神经细胞中表达，与神经元一神经元粘附以及

其他一些重要的神经元相互作用有关。Jouet等(1994)，在HSP-1研究中发现了LICAM

基因突变与HSP-1发病相关，突变形式可表现为错义突变、无义突变及缺失突变。另外，

LICAM基因突变还可引起X-连锁的MASA综合征(MentalRetardation，Aphasia

Shufflinggait，AdductedThumbSyndrome)、X-连锁的脑积水及X-连锁的胼胝体发育

不全。因此，我们称这4种病为等位基因病(allelicdiseases)。由于这4种病的临床特征显

示有相当大的重叠，以胼胝体发育不全(corpuscallosumhypoplasia)、精神发育迟滞

(mentalretardation)、拇指内收(Adductedthumbs)、遗传性痉挛性截瘫(hereditary

spasticparaplegia)和脑积水(Hydrocephalus)为特征，最近将这些疾病概括在一起，命名

为CRASH综合征。髓鞘蛋白脂蛋白(PLP)基因编码两个主要髓鞘蛋白：PLP及其异构

体DM20蛋白。PLP的mRNA特异性表达于中枢神经系统(CNS)组织，而DM20的mRNA

可见于CNS、心脏及其他组织。PLP约占CNS髓鞘总蛋白含量的50%，其生物功能主要

是在髓鞘形成及保持功能结构中发挥作用。Saugier-Veber等(1994)突变分析研究发现在

HSP-2患者有PLP基因突变，确定PLP基因是HSP-2的疾病基因。有趣的是PLP基因突

变还与佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacherdisease，PMD)发病有关。因此，HSP-2和PMD

也为等位基因病。已发现PLP基因突变有30余种，点突变约占突变的15%～20%，常见

于HSP-2；重复突变多见于PMD。Hazan等(1999)研究发现Spastin基因突变引起

HSP-4。Spastin是一种氨基酸ATP酶(AminoAcidATPase，AAA)蛋白家族的一个成员。

HSP-4广泛表达于人类及胎儿组织，定位于核中，与26S蛋白酶同源，可能与核蛋白

生物功能和聚集有关。到目前为止，40%～50%HSP-4被发现有spastin基因的突变，约

有39种，包括11种错义突变、6种无义突变、10种剪接位点突变、8种小缺失突变、3

发病遗传家族图(2张)种插入突变和1种大缺失突变等。CiorgioLasari等(1998)在

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HSP-7病人中发现了Paraplegin基因的一种9.5kb缺失的杂合突变，另外他们还发现了两

种移码突变，导致截短的Paraplegin蛋白的产生，确定paraplegin基因是HSP-7的疾病

基因。Paraplegin是一种线粒体金属蛋白酶，与酵母线粒体ATP酶高度同源，转染的Cos-7

细胞免疫荧光分析和体外线粒体表达实验表明，Paraplegin蛋白存在于线粒体内膜，它有

线粒体膜内蛋白水解作用，分子伴侣(chaperone)样活性，线粒体蛋白翻译后的装配，多肽

链的错误折叠或翻译等功能有关。在有Paraplegin突变的两个病人的肌活检分析中发现存

在典型的线粒体氧化磷酸化缺陷，提示此缺陷可能是HSP-7型疾病神经变性的一种发病机

制。

编辑本段病理

基本的病理形态改变主要是双侧皮质脊髓侧束的轴索变性和脱髓鞘，以胸段最重；皮质

脊髓前束脱髓鞘往往不很严重；双侧脊髓小脑束和薄束也有脱髓鞘改变。此外，前角细胞、

巨锥体细胞、基底节、脑干、小脑、视神经等也可有病理改变。Behan和Maia两次尸检

研究后认为在脊髓中上行和下行长束远端的轴索变性是HSP的特征性表现，最近在有para

ptegin基因突变的HSP病人的股四头肌肌肉活检时发现有破碎红纤维(RRF)及细胞素C

氧化酶(COX)阴性纤维，这显示有线粒体功能异常。至于线

病理图片(4张)粒体异常仅仅与HSP-7有关还是在其他基因型HSP中都存在仍不清楚。目

前仅有少量病理研究，可见脊髓的皮质脊髓侧束变性，胸髓较重，皮质脊髓前束、脊髓小脑

束、薄束有不同程度病变，脊髓前角、基底节、小脑、脑干、视神经也受累。Paraplegin

基因突变所致SPG7患者肌活检可发现蓬毛样红纤维（RRF）。

编辑本段临床表现

HSP的发病年龄多见于儿童期或青春期，但也可见于其他年龄段。男性略多于女性。

常有阳性遗传家族史。临床表现为缓慢进展的双下肢痉挛性肌无力，肌张力增高，腱反射活

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跃亢进，膝、踝阵挛，病理征阳性，呈剪刀样步态等。可伴有视神经萎缩、视网膜素变性、

锥体外系症状、小脑性共济失调、感觉障碍、痴呆、精神发育迟滞、耳聋、肌萎缩、自主神

经功能障碍等。还可有弓形足畸形。部分HSP家族有遗传早现(Anticipation)现象。

编辑本段HSP分型

Harding(1984)的分型方法为大多数学者接受。Harding按临床表现分为两型：

1、单纯型HSP

是临床最常见的HSP。主要表现为痉挛性截瘫，也有遗传异质性，呈常染体显性遗

传，或常染体隐性遗传，病理改变主要在脊髓锥体束变性，而脊髓小脑束、后索改变不明

显。显性遗传的HSP又按年龄分为早发型和晚发型。早发型最多见，常于35岁前发病，

这型HSP患者行走较迟，双下肢僵硬，不灵活，痉挛性瘫痪，腱反射亢进、膝踝阵挛阳性，

病理征阳性。双上肢可有轻微手指活动不灵活，腱反射活跃，深感觉障碍随病程进展而越来

越明显。括约肌障碍和弓形足也可见。晚发型患者常于40～65岁出现行走困难，临床表现

类似早发型，但双下肢肌无力、深感觉障碍、括约肌障碍更常见。

2、复杂型HSP

临床上较少见，除痉挛性截瘫表现外，常伴有脊髓病损外的伴发症状体征，遗传异质性

更明显。Ferguson-Critchley综合征：临床特点是中年起病，四肢锥体束征，踝反射

减弱或消失，其他腱反射亢进。四肢协调障碍，深感觉略减退。眼部症状主要是眼球震颤，

侧向及垂直注视受限，假性眼肌麻痹。锥体外系损害表现四肢僵硬，不自主运动，面部表情

少，可有前冲步态。呈常染体显性遗传。

HSP伴黄斑变性（Kjellin综合征）

于20岁左右开始发生痉挛性截瘫，伴小脑性构音障碍，精神运动发育迟滞，视网膜

素变性。呈常染体隐性遗传。

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HSP伴早老性痴呆（Mast综合征）

起病于20岁左右，痉挛性截瘫，伴有构音障碍，痴呆，手足徐动症。呈常染体隐性

遗传。痉挛性无力伴双手和腿部小肌肉进行性萎缩、精神发育迟滞和中心性视网膜变性等；

合并眼肌麻痹称为Barnard－Scholz综合征。

HSP伴精神发育迟滞或痴呆

又称鱼鳞癣样红－痉挛样截瘫－精神发育迟滞（Siogren-Larsson）综合征：幼儿期发

病或生后不久出现颈、腋窝、肘窝、下腹部及腹股沟等皮肤弥漫性潮红和增厚，随后皮肤角

化脱屑，呈暗红鳞癣，痉挛性截瘫或四肢瘫（下肢重），常伴假性球麻痹、癫痫大发作或

小发作、手足徐动、轻至重度精神发育迟滞等；1/3的病例视网膜黄斑素变性导致视力，

可见视神经萎缩或审神经炎，但不失明；患儿身材矮小，牙釉质发育不全，指（趾）生长不

整齐。预后不良，多在发病不久死亡，罕有存活至儿童期。呈常染体隐性遗传。

HSP伴远端肌萎缩（Tyorer综合征）

于儿童早期起病，主要表现为痉挛性截瘫，假性球麻痹，伴有远端肌萎缩、身材短小，

轻度小脑症状，手指徐动和耳聋等，部分病例不自主苦笑，构音障碍，到20～30岁不能走

路。呈常染体隐性遗传。HSP伴锥体外系体征：如静止震颤、帕金森样肌强直、肌

张力减低性舌运动和受阻徐动症等，最常见帕金森综合征样痉挛无力和锥体束征。

HSP伴视神经萎缩（Behr综合征）

通常合并小脑体征也称为视神经萎缩－共济失调综合征，为常染体隐性遗传。10岁

前逐渐出现视力下降，眼底视头颞侧苍白，头黄斑束萎缩，合并双下肢痉挛、腭裂、言

语不清、远端肌萎缩、畸形足、共济失调和脑积水等。完全型常于20岁前死亡，顿挫型寿

命可正常，仅视力轻度下降。

HSP伴多发性神经病

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表现感觉运动性多发性神经皮质脊髓束病变体征，儿童或青少年期起病，至成年早期不

能行走时病变才停止进展。腓肠神经活检呈典型增生性多发性神经病。

基因因素病理研究(3张)Charlevoix－Sageunay综合征

多在幼儿发病，表现痉挛性截瘫、共济失调、智力低下、二尖瓣脱垂、双手肌萎缩和尿

失禁等。

编辑本段辅助检查

1．诱发电位下肢体感诱发电位(SEPs)显示后索神经纤维传导速度减慢。皮质运动诱发

电位显示皮质脊髓束传导速度显著下降。相比而言，上肢诱发电位却是正常的，或仅显示轻

度的传导速度减慢。2．肌电图可发现失神经改变，但周围神经传导速度正常。

3．MRI头颅MRI一般无异常，但某些病例可表现胼胝体发育不良，大脑、小脑萎缩。颈

段或胸段脊髓MRI可显示脊髓萎缩。

编辑本段诊断

根据家族史，儿童期（少数20－30岁）发病，缓慢进行性双下肢痉挛性截瘫，剪刀步

态，伴视神经萎缩、锥体外系症状、共济失调、肌萎缩、痴呆和皮肤病变等进行诊断。HSP

的诊断主要基于临床症状体征，阳性家族史，并排除其他疾病。因此，HSP的鉴别诊断很

重要，特别是对临床特征不典型及没有相同疾病家族史的患者。目前，基因诊断已成为可能，

但只限于已克隆的5型疾病基因的突变检测。肌活检有助于HSP-7型的诊断。

编辑本段鉴别诊断

颈椎病常有上肢受累，神经根性疼痛，颈椎X线片及MRI示颈椎骨质增生。多发性硬

化有缓解与复发的病史，视神经炎，MRI示脑部脱髓鞘改变。肌萎缩侧索硬化有上肢肌萎

缩，肌束震颤，肌电图示巨大电位改变。Arnold-chiari畸形有共济失调表现，头颅MRI

可确诊。脊髓小脑型共济失调特征概括

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以共济失调表现为主，眼球运动障碍，构音障碍等。本病须与Arnold－Chiari畸形、颈椎

病，多发性硬化、脑性瘫痪和遗传运动神经元病等鉴别。

编辑本段治疗

目前，无特异治疗可以预防、延缓、逆转HSP患者的进行性功能残疾。药物治疗[1]的

目标是减少残疾和预防并发症。定期进行PT治疗极为重要，可以保持并改善ROM和肌力，

保持心血管系统的有氧健身条件，但并不能阻止病情进展。患者必须在PT师指导下进行每

周数次运动治疗，减轻肌肉的废用性萎缩，提高耐力，减轻疲劳，防止痉挛和抽筋，改善和

保持ROM和肌力，且能减轻紧张，具心理治疗作用。HSP患者痉挛性和无力并存，对被

动伸展的抵抗力增高，训练困难，抗痉挛物可减轻痉挛程度，提高PT治疗效果，可选

择以下PT项目：肌力训练，可提高未受损肌肉的力量，代偿无力肌的肌力，同时，减缓肌

肉萎缩尤其是小腿肌，缓解背痛；伸展训练保持或提高ROM，减轻并发症，如肌腱炎、

滑囊炎和抽筋；有氧训练改善心血管适应性，减轻疲劳，提高耐力。步行、骑自行车、游泳、

水上健身操等是最佳选择。

编辑本段预防

遗传性痉挛性截瘫，是一种遗传病，没有特效的治疗方法，因此应将重点放在预防上。

避免近亲结婚，做好婚前检查，本病患者尽量不结婚或结婚后不要生育，病程中应加强体育

锻炼，防止过早卧床而致残废，本病发展缓慢，只要注意护理，可维持数十年生命。

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