148

[J].DrugsFut,1999,24(8)

:8582861.

药　学　进　展　　　　　　　　　　　　2000年　第24卷　第3期

actionoffuroxans[J].BiochemPharmacol,1992,44

(6)

:114921157.[8]GarveyDS,LettsLG,RenfroeHB,ition

andmethodstopreventtoxicityinducedbynteroidalan2

ti2inflammatorydrugs[P].WO96/32946,1996202209.

[9]DelSoldatoP,poundsandtheir

compositihavinganti2inflammatoryandanti2thrombotic

activities[P].WO97/16405,1997205228.

[10]CirinoG,CalignanoA,SannicoloF,2inflam2

matory,analgesic,anti2thromboticdrugs:NCX24016[J].

DrugsFut,1997,22(11)

:123121233.

[13]MartoranaPA,KettenbachB,BohnH,2is2

chemiceffectsofpirsidomine,anewnitricoxidedonor

[J].EurJPharmacol,1994,257(3)

:2672273.

[14]oxide/nucleophilecom2

plexs:auniqueclassofnitricoxide2basedvasodilators

[J].JCardiovascPharmacol,1993,22(

Suppl7)

:

S32S9.

[15]KoikovLN,AlexeevaNV,LisitzaEA,,

amidoximesandhydroxamicacidsasnitricoxidedonors

[J].MendeleevCommun,1998,

(4)

:1652168.

[11]NCX24016[J].DrugsFut,1998,23(11)

:1253.

[12]FeelischM,2mediat2

edgenerationofnitricoxideaccountsforthevasodilator

新一类氟喹诺酮药物———苯磺酰胺氟喹诺酮

吴　斌,　王尔华

(中国药科大学医药化工研究所,江苏南京210009

)

摘　要:概述了新一类的氟喹诺酮———苯磺酰胺氟喹诺酮的研究进展,包括其合成、体外抗菌活性、构效关系分析、

作用机制,并展望了苯磺酰胺氟喹诺酮的应用前景。

关键词:苯磺酰胺氟喹诺酮;定量构效关系;N2对氨基哌嗪基氟喹诺酮;苯磺酰胺

中图分类号:R978.1+9　　　文献标识码:A　　　文章编号:1001-5094

(

2000

)

03-0148-05

ANewClassofFluroquinolones:Benzensulfonamide2fluoroquinolones

WUBin,　WANGEr2hua

(

MedicinalandChemicalInstitute,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China

)

Abstract:Recentadvancesinstudyonanewclassofbenzensulfonamide2fluoroquinolones,including

theirsynthesis,invitroantibacterialactivity,quantitativestructure2activityrelatihipanalysis,

mechanismofactionandtheprospectsforapplicationofBenzensulfonamidefluoroquinoloneswerere2

viewed.

Keywords:Benzensulfonamidefluoroquinolones;N2sulfanilypiperazinylfluoroquinolones;Benzenesul2

fonylamide

　　苯磺酰胺氟喹诺酮(

BSFQs

)是以N2对氨基苯

磺酰诺氟沙星为先导化合物发展起来的一类新氟喹

诺酮类化合物。其特点是在通常氟喹诺酮7位的哌

嗪基的42N上引入了42取代苯磺酰胺(

BS

)基团,提

高了氟喹诺酮类化合物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳

性菌的抑菌活性。p2NHCH

3

,p2H或p2NO

2

类似

物显示出了比诺氟沙星更强的抑菌活性。用Han2

收稿日期:1999211222;　修回日期:2000203230

sch分析法进行的QSAR研究也显示出活性与电子

分布呈线形关系。现就其抗菌活性、构效关系及作

用机制作一综述。

1　化学结构及抗菌活性

苯磺酰胺及氟喹诺酮的结构特点是7位哌嗪基

上引入苯磺酰胺基团(附图)。它的典型合成方法是

©://

新一类氟喹诺酮药物———苯磺酰胺氟喹诺酮

149

用72哌嗪基氟喹诺酮与42取代苯磺酰氯缩合而

成[1～4]。代表化合物是NSFQ2104和NSFQ2105。

另外也有关于7位是32氨基吡咯烷基氟喹诺酮缩合

物的报道。

O

F

O

OH

R

N

N

CH

3

O

性则弱于诺氟沙星。近期的研究中,化合物No.2～

10也显示出相似的趋势。由此我们认为,哌嗪环上

BS基团的引入使原本仅对革兰阴性菌有良好的抑

制活性的氟喹诺酮对革兰阳性菌的抑制活性也有了

很大的提高。

表1还反映出这些化合物对金葡菌的抑制活

性各不相同,化合物No.1,4,8,9和10均比诺氟沙

星作用强。而CH

3

,N

(

CH

3

)

2

,Cl,NHCOCH

3

和

NCH

3

COCH

3

等基团的存在使化合物的抑菌活性降

θ

S

O

N

低,MIC值升高了4～16倍[8]。

已有报道,NSFQs有与诺氟沙星和环丙沙星类

似的对细菌DNA旋转酶的抑制活性,且良好的动

力学特性是其具有较高的体外抑制革兰氏阳性菌活

性的重要原因。

BS基团连接于哌嗪环上,因为它是更难于电离

的部分,所以对化合物的抑菌活性有积极的影响。

当然,BS基团的存在并不是唯一提高抗菌活性的因

素,是对位取代基完全影响着苯磺酰胺氟喹诺酮的

抑菌活性。

2　定量构效关系(

QSAR

)分析

Koga等人曾对71个氟喹诺酮化合物进行了

QSAR研究,从而得出了一个统计学意义上的最佳

附图　苯磺酰胺氟喹诺酮的基本结构

有两个因素决定氟喹诺酮的最低抑菌浓度

(

MIC

)

:一是穿透细菌细胞的速率,另一是对细菌

DNA旋转酶的抑制活性[6,7]。另外,MIC值和氟喹

诺酮环上7位取代基与酶的静电作用相连接的位点

以及氟喹诺酮的一些物理性质,如疏水性、电荷分布

等有关。

近期的研究以对氨基苯磺酰哌嗪基诺氟沙星

(

NSFQ2104,No.1

)作为先导化合物,设计合成了一

系列相关化合物。在保留了母核分子结构的前提下

改变了对位取代的苯磺酰胺基团(

BS

)

,这些结构修

饰涵盖了较为广泛的亲酯性和电性特性。在对苯磺

酰胺氟喹诺酮进行的体外抑菌活性研究中,以其抗

革兰阳性菌(金黄葡萄球菌ATCC29213

)和革兰

阴性菌(大肠杆菌ATCC25922

)活性确定其MIC

值。并且,为了便于比较,同时收录了诺氟沙星和环

丙沙星对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的

MIC[1～5]。见表1。

表1　BSFQsNo.1～10的抑菌活性

BSFQs

No.

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

NH

2

NHCOCH

3

N

(

CH

3

)

COCH

3

NHCH

3

N

(

CH

3

)

2

CH

3

Cl

H

OCH

3

NO

2

NOR

(诺氟沙星)

CIP

(环丙沙星)

R

相关方程,对以后氟喹诺酮类抗菌药的预测和设计

起到了积极的作用。近期对苯磺酰胺氟喹诺酮进行

的QSAR分析也得到了一些经验的规律,对该类化

合物的进一步研究起着指导作用。

SO的13C2NMR化学位移和IR伸缩振动频率,

对于取代基的电性效应相当敏感,因而近期的研究

中把它们作为对位取代的苯环上物化性质波动的指

针。SO

2

基团中的对称伸缩振动频率

ν

S

(

SO

)由于

不易受到干扰而被选作光谱分析的重要指标。以

Hansch2Leo方法计算的分隔系数可用下列方程表

达[9]:

CLogP

1

=

(

LogP

NOR

-f

H

)

+

(

LogP

BS

-f

NH2

)

-

μ

g/ml

)

MIC

(

金黄葡萄球菌

ATCC29213

0.125

1

2

0.125

1

1

8

0.25

0.5

0.125

0.5

0.25

8

4

2

0.25

0.03

大肠杆菌

ATCC25922

2

8

8

2

>8

16

Fσ

(

SO

2

NH

2

,R

)

+Fσ

(

SO

2

NR′

2

,R

)

(

1

)

CLogP

2

=LogP

1

-F

NH2

+f

R

-Fσ

(

SO

2

NH

2

,R

)

+

Fσ

(

SO

2

NR′

2

,R

)(

2

)

LogP

NOR

和LogP

1

是诺氟沙星和化合物No.1

的分隔系数,分别为0.34和-0.87;LogP

BS

是苯磺

酰胺基团相应的分隔系数;f是碎片对分隔系数的

贡献;F是相应碎片分隔系数的校正因子。表2列

出了BSFQsNo.1～10QSAR分析中使用的参数和

　　由表1可知,化合物No.1对金黄葡萄球菌

的抑菌活性比诺氟沙星强,但对大肠杆菌的抑菌活

©://

150

药　学　进　展　　　　　　　　　　　　2000年　第24卷　第3期

活性。

表2　抗菌活性和QSAR参数

No.

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Δ

Log[1/MIC

M

]

6.579

5.713

5.423

6.592

5.701

5.675

5.091

6.264

5.990

6.606

1.515

ClogP

1

ClogP

2

Log

δ

C21

2.1355

2.1399

2.1367

2.1323

2.1361

2.1364

2.1584

2.1599

2.1367

2.1764

0.0441

Lo

s

(

SO

)

3.0630

3.0634

3.0682

3.0629

3.0629

3.0667

3.0677

3.0672

3.0655

3.0680

0.0051

σ

p

20.66

0.00

0.26

20.70

20.83

20.17

0.23

0.00

20.27

0.78

1.44

B

1

1.35

1.35

1.35

1.35

2.56

1.52

1.80

1.00

1.35

1.70

1.21

20.92

20.31

20.72

20.10

0.40

0.37

0.54

20.14

20.05

20.33

21.46

20.87

20.54

20.47

20.02

0.76

0.36

0.57

20.14

0.15

20.40

21.63

δσ

P

为Hammett取代注:MIC

M

为对金葡菌ATCC29213的摩尔MIC;

C21

为苯环上C21的化学位移;v

s

(

SO

)为SO

2

基团的对称伸缩振动频率;

基常数;B

1

为取代基的Sterimol系数;

Δ

为数据的变化范围。

　　为了避免得到不真实的相关方程,近期的研究

中排除了对那些同时出现的可能性较大的描述,并

且以一个或两个变量进行了逐步回归分析。虽然对

仅有的10个化合物进行分析得到的并非是真正完

美的统计学方程(

r2≤0.34

)

,但可以肯定的是,BS

Log[1/MIC

M

]=-1.22

(±0.10

)σ

P

-

22

上对位取代具有亲水性的小供电子基团,有利于提

高化合物的抗菌活性。同时,相关性检验也表明化

合物No.10并不类同于其它9个BSFQs化合物。

因此,对除化合物No.10外的其它9个化合物的QSAR

分析得到如下显著改善的相关方程(

r2=0.97

)

:

(

3

)

0.93

(±0.09

)

B1+7.01

(±0.14

)

n=9,r=0.97,校正r=0.96,s=0.10,F=91.05,P=0.00003

　　由此方程可得出以下结论:

(

1

)抑菌活性(用Log[

1/MIC

M

]表示)

,与任一

变量都不呈高度线性相关,尽管电荷分布可以看作

是影响抗菌活性的一个基本因素;

(

2

)空间常数,如B

1

的引入,得到了显著性良好

22

的多参数相关方程,并且,由此可以预测空间常数对

抗菌活性的改变具有类似的敏感性。同电荷分布一

样,取代基的大小也是决定抗菌活性的一个重要因

素;

(

3

)亲水性常数对抗菌活性的影响很小:

(

4

)

Log[1/MIC

M

]=-0.88

(±0.28

)σ

P

-0.50

(±0.21

)

CLogP

2

+5.67

(±0.12

)

n=9,r=0.70,校正r=0.60,s=0.32,F=7.00,P=0.03

　　虽然该方程显示出较上一个方程相对弱的相关

性,但必须注意的是亲水性仍是决定苯磺酰胺氟喹

诺酮类化合物抗菌活性的因素之一。

对BSFQs类化合物的初步研究表明,BS基团

对于活性是至关重要的,它不仅封闭了可电离中心,

而且更重要的是可以影响苯环上的电荷分布。这表

明BS基团并非直接在分子内进行相互作用,而是

C27位的取代基通过静电力与细菌DNA旋转酶进

3　作用机制

虽然人们至今仍未能全面了解喹诺酮类抗菌药

的作用机制,但已能证明喹诺酮类药物主要作用于

细菌DNA复制过程中的DNA旋转酶(促旋酶或拓

)[10,11],导致细菌DNA双螺旋的断裂和扑异构酶Ⅱ

细胞的死亡。细菌的DNA旋转酶是一个由两种亚

基组成的分子量为400kD的四聚体酶,其中分子量

为105kD的促旋酶A蛋白由gyrA基因(即nalA

)

编码,与DNA链的断裂和重新连接的过程有关;而

分子量为95kD的促旋酶B蛋白由gyrB基因(即

cou

)编码,具有ATP酶的功能,促使DNA形成负性

行相互作用。目前还不明了抗菌活性和取代基通过

苯环对SO

2

基团传递的电荷微扰之间、或者和苯环

本身的电荷微扰之间是否存在着相关性,所以有必

要进一步进行涉及分子模型和其它结构基础设计的

研究,以阐明BS基团在苯磺酰胺氟喹诺酮作用机

制中所起的作用。

超螺旋状。然后再由A亚单位的作用使DNA断端

重新封闭联接。喹诺酮类药物主要作用于A亚单

©://

新一类氟喹诺酮药物———苯磺酰胺氟喹诺酮

151

位,对B亚单位亦有一定的影响,从而抑制细菌的

繁殖[12]。

由于细菌细胞不能利用环境中的叶酸成分,故

必须在细菌体内合成叶酸。磺胺类药物与对氨基苯

甲酸的(

PABA

)的化学结构相似,两者竞争与二氢

叶酸合成酶的结合,使二氢叶酸的合成减少;或者磺

胺类药物代替PABA后形成无效的化合物,使参与

核酸等重要物质合成的叶酸生成受阻,从而影响细

菌的生长繁殖。

苯磺酰胺氟喹诺酮类化合物由于同时具有喹诺

酮类药物及磺胺类药物的有效功能团,从而使人们

更加关注其是否同时具备这两类药物的特性。

在一项分别对苯磺酰胺氟喹诺酮类化合物的代

表NSFQ2104,NSFQ2105及其衍生物和两性离子的

氟喹诺酮类抗菌药环丙沙星、诺氟沙星进行的作用

机制研究中,通过苯磺酰胺氟喹诺酮与对氨基苯甲

酸以及三甲氧苄二氨嘧啶(

TMP

)的相互作用而得

到了下列研究结果,反映了苯磺酰胺部分对该类化

合物体外活性的贡献:

(

1

)对氨基苯甲酸(

PABA

)的浓度高达10

μ

g/ml

时亦不能改变NSFQ2104,NSFQ2105对金葡菌

ATCC29213的最低抑菌浓度(

MIC

)

;

(

2

)

TMP与NSFQ2105等的结合只是在量上提

高了抑菌效果,其部分抑菌浓度(

FIC

)指数相同;

(

3

)虽然N,N2二甲基衍生物的抑菌活性小于

NSFQ2104,但N2甲基衍生物与其相对应的类似物

NSFQ2104及NSFQ2105有相似的抑菌活性。

MIC值在类似的情况下遵循与之相同的规律;

(

4

)如前所报道,培养液的酸性越高,NSFQs的

最低抑菌浓度值越低;另一方面,环丙沙星及其它的

两性离子氟喹诺酮在外部酸碱度偏高其等电势pH

值时MIC值会升高。因此当pH5.5时,NSFQ2105

的摄取量升至环丙沙星的1.7倍,这也证明了这两

类化合物都具有相似的酸-碱两性特征。

总之,两性离子氟喹诺酮环丙沙星和诺氟沙星

结构上的改变得到了相应的苯磺酰胺氟喹诺酮类化

合物。这些新的化合物在人们关注的生物体酸碱度

范围内只含有一个可电离基团。它们显示出比两性

离子氟喹诺酮更易进入细菌体内的动力学特性,这

也是NSFQs对革兰阳性菌具有高的体外抑菌活性

的重要原因。

4　结　论

苯磺酰胺氟喹诺酮是一类新的抗菌氟喹诺酮类

化合物,在喹诺酮母环上接了42取代苯磺酰胺基团

使其具有突出的抗革兰阳性菌活性。对其进行的

QSAR研究也显示了BS基团的电荷分布和空间效

应对活性的重要性,同时也揭示了亲水性对活性的

影响。虽然仍需进行进一步的研究,但我们仍可以

乐观地预测苯磺酰胺氟喹诺酮将具有良好的开发和

应用前景。

参考文献:

[1]ManzoRH,AllemandiDA,PerezJDAntibacterial72[42

[

(

42aminophenyl

)

sulfonyl]212piperazinyl]262fluoro21,42di2

hydro242oxo2quinoline232carboxylicacidderivativesand

synthesis[P].US5395936,1995205207.

[2]OgataKazumi,IsowakiYuuichi,NakaoHidetoshi,etal.

Quinolone2carboxylicacid2derivativeantibiotics[P].

610896,1994208217.

[3]ationofdiazepinoquinolonecarboxylatesas

antibacterialagents[P].FR2706459,1994212223.

[4]ationofazinoquinolonecarboxylatesasan2

tibacterialagents[P].WO04505,1994203203.

[5]AllemandiDA,AloveroFL,oactivityof

newsulphanilylfluoroquinolonesagainstStaphylococcus

aureus[J].JAntimicrobChemother,1994,34:2612

EP

由此可知,苯磺酰胺氟喹诺酮基本没有磺胺类

药物类似的体外抑菌活性。下列的研究结果也表明

苯磺酰胺氟喹诺酮类化合物具有喹诺酮药物类似的

作用机制:

(

1

)

NSFQ2105的最大无效浓度为0.25

μ

g/ml,

与其它的氟喹诺酮显示的数值相类似,例如环丙沙

μ

g/ml,氧氟沙星为0.25

μ

g/ml,氟罗沙星星为0.05

μ

g/ml;为0.50

(

2

)

NSFQ2105与环丙沙星在pH值为7.0,外

μ

g/ml的情况下,在金葡菌内的积累数部浓度为10

据曲线相类似。NSFQ2105被细菌摄入值为环丙沙

星的1.4倍,并且NSFQ2105与细菌接触10分钟后

的摄入量与外部浓度呈线形关系。苯磺酰胺氟喹诺

酮的这种被动2扩散摄取过程与通常两性离子氟喹

诺酮(

ZFQs

)的方式相类似;

(

3

)当外部的Mg2+浓度很高时,NSFQ2105的

积累浓度下降了约1/3,而两性离子氟喹诺酮的

265.

[6]FuretYX,DeshussesJ,ortofpe2

floxacinacrossthebacterialcytoplasmicmembranein

quinolone2susceptibleStaphylococcusaureus[J].Antimi2

crobAgentsChemother,1992,36:250622511.

[7]MccaffreyCA,BertassoA,PaceJ,oneaccu2

©://

152

mulationinEscherichiocoli.

药　学　进　展　　　　　　　　　　　　2000年　第24卷　第3期

Pseudomonasaeruginosa.

AntimicrobAgents

[10]actionofsulfanilylfluoroquinolones

[J].AntimicrobAgentsChemother,1998,48:14952

1498.

[11]KennethJM,ismofquinoloneaction

[J].JBioChem,1997,272:940129409.

[12]larmodelingandquantitative

structure2activityanalysisofantibacterialsulfanolamides

andsulfones[J].ProgDrugRes,1991,36:3612417.

andStaphylococcusaureus[J].

Chemother,1992,36:160121605.

[8]MarceloJN,AloveroFL,ManzoRH,ass

ofFluoroquinolones:benzenesulfonamide2fluoroquinolones

(

BSFQs

)

:antibacterialactivityandSARstudies[J].Eur

JMedChem,1999,34:2092214.

[9]atingLogPoctfromStructures[J].Chem

Rev,1993,93:128121305.

银杏外种皮的化学成分和药理作用

唐于平,　昌,　王欢,　王景华

(中国药科大学天然药物化学教研室,江苏南京210038

)

摘　要:概述近年来对银杏外种皮的化学成分、药理作用以及毒性方面的研究概况。银杏外种皮的化学成分主要

有烃基酚和酚酸类、双黄酮类、银杏内酯类、甾醇和甾酮类等;其药理作用主要有对呼吸系统的作用,对心血管的

作用,抗炎作用,抗过敏作用,对免疫功能的影响,对肿瘤的影响,抗真菌作用以及抗缺氧和抗衰老作用等。本

文还展望了银杏外种皮的研究前景。

关键词:银杏外种皮;化学成分;药理作用;毒性

中图分类号:R284;R285　　　文献标识码:A　　　文章编号:1001-5094

(

2000

)

03-0152-04

TheCtituentsandPharmacologicalActivitiesofExopleuraofGinkgoBiloba

TANGYu2ping,　LOUFeng2chang,　WANGHuan,　WANGJing2hua

(

DepartmentofNaturalMedicinalChemistry,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210038,China

)

Abstract:Thisarticlereviewedthectituents,pharmacologicalactivities,toxicityofexopleuraof

stituentsincludelong2chainphenols,biflavones,ginkgolides,steroids,etc.

Theyhaveeffectsonrespiratorysystem,cardiovascularsystem,andimmunologicfunctionandshows

theanti2inflammation,antianaphylaxis,antifungalactivity,antihypoxia,antitumor,etc.

Keywords:Ginkgobiloba;Exopleura;Ctituent;Pharmacologicalactivity;Toxicity

　　银杏(

GinkgobilobaL.

)系银杏科银杏属植物,

又名公孙树,为我国特有树种。其果实俗名白果,为

常用中药之一,每年我国均有大量外销。《本草》记

载白果有“敛肺平喘”的功效。现代对其研究颇多,

近年来,中外许多国家的学者对其叶、果实作了大量

的研究,并相继开发出许多药品、品、饮料、化妆

品等,经济效益颇为可观。但是,银杏的外种皮却经

常被视为废品而扔弃,未被加以开发利用,还造成相

当大的环境污染。在我国,每年大约就有20000吨

外种皮被废弃,甚为可惜[1]。本文就近年来科研工

收稿日期:1999209227;　修回日期:2000203217

作者对银杏外种皮的研究现状作一些介绍。

1　银杏外种皮简介

银杏外种皮是银杏果仁的皮层,即种子硬壳外

面的部分,俗称白果衣胞,只有在产地才能得到,在

产地采收成熟的果实,用浸泡或捶打使其肉质外皮

腐烂、脱下。在银杏产区,通常只取其仁,而将外种

皮扔弃。外种皮具有致敏毒性,经常接触会引起漆

毒样皮炎[1]。果农在剥离外种皮时,手上总要蜕掉

一层皮;扔到河塘中,鱼虾亦被毒死。由此可见,银

杏外种皮确实存在一种有较强生理活性的物质[2]。

©://