艰难梭菌感染是美国最常见的医院获得性感染，并已成为一个全球性的公共卫生问题。这种感染可导致一系列胃肠道症状，据估计，仅在美国，每年就有近3万人死于胃肠道感染。尽管CDI最显著的危险因素是抗生素治疗，范德比尔特大学医学院的一个研究小组在小鼠身上的研究现在提供了新的证据，证明使用普通的非甾体抗炎药(NSAID)与CDI加重有关。他们的研究结果也指出了支撑这种联系的分子机制。

“这些发现支持流行病学数据链接非甾体抗炎药的使用和CDI和谨慎的过度使用非甾体抗炎药的病人高危梭状芽孢杆菌,如老年人、“写研究领导大卫•Aronoff博士和他的同事们在他们的论文发表在mBio,标题是,“非甾体类抗炎药物改变微生物群和梭状芽胞杆菌加剧结肠炎,就是说,炎症反应。”

艰难梭菌是一种孢子形成的厌氧细菌，是抗生素相关性结肠炎的主要原因，阿罗诺夫和他在密歇根大学和亚利桑那大学的同事写道。实际上，抗生素治疗“扰乱了驻留菌群，并消除了定植耐药性。”虽然抗生素是导致艰难梭菌感染的主要已知原因，但观察性研究也表明，使用非甾体抗炎药会增加人类患CDI的风险，而啮齿动物研究发现，感染后使用非甾体抗炎药会增加CDI的严重程度。研究人员评论说:“NSAID的使用和CDI之间的联系的合理性得到了NSAID使用和炎症性肠病的发作以及偶尔发生NSAID诱导的结肠炎之间的联系的支持。”“最近的小鼠研究已经证实，同时使用非甾体抗炎药会加重活跃的CDI。”

然而，他们继续说，这些关联的机制还不清楚。阿罗诺夫说:“我们一直在努力考虑这种疾病的可改变的危险因素。”作者建议，对CDI严重程度的额外风险因素的新见解可能有助于指导未来的药物开发。他们评论说:“确定非抗生素因素影响CDI发病机制的机制有望揭示预防或治疗这种感染的可操作靶点。”

非甾体抗炎药是美国处方最广泛的药物之一据估计，美国每年有2,900万人在服用非处方非甾体抗炎药。这些药物的作用是抑制环氧化酶(COX)的酶活性，并阻断前列腺素的生成。众所周知，前列腺素可支持胃肠道内的稳态和上皮细胞的健康。“NSAID的使用与啮齿类动物和人类肠道微生物群的变化有关，但这些变化还没有在CDI的背景下进行研究，”该团队评论道。

为了研究非甾体抗炎药和CDI之间的联系，研究人员求助于一种与抗生素相关的CDI小鼠模型。他们用非甾体抗炎药吲哚美辛治疗小鼠两天，然后用艰难梭菌孢子感染小鼠，再用广谱抗生素头孢哌酮预处理五天。结果显示，即使在CDI之前仅仅使用NSAID两天，死亡率也会显著增加。未接受非甾体抗炎药治疗的动物中有80%存活于CDI，而接受非甾体抗炎药治疗的动物存活率仅为20%。

细胞和基因水平的分析表明，暴露于吲哚美辛会导致cdi引发的胃肠粘膜细胞免疫应答的改变，前列腺素基因表达失调，肠道炎症增加。NSAID预处理也与肠上皮细胞紧密连接的破坏有关。肠道上皮细胞是胃肠道中抵御感染源的主要屏障，它们之间紧密的连接阻止微生物和微生物产物通过肠道上皮。

研究小组的结果显示，吲哚美辛的治疗也“显著”改变了肠道微生物群落结构。他们写道:“……艰难梭菌感染小鼠的吲哚美辛预处理在TJs区域引发了显著的肠上皮细胞分离。”“……这些数据表明，吲哚美辛对肠道微生物群的结构有显著影响，这些偏离靶点的影响可能会导致CDI期间疾病的恶化。”

研究小组认为，他们的发现突出了短期口服吲哚美辛的能力，这种能力会导致PG产量失衡，破坏肠道屏障，从而导致细菌进入血液。他们指出:“这些数据为NSAID的使用与CDI恶化的潜在机制提供了新的线索，包括药物引起的对肠道微生物组和结肠上皮完整性的干扰。”

作者也承认他们的结果只适用于一种非甾体抗炎药，即吲哚美辛，而且只适用于小鼠，因此他们呼吁进行更多的研究，以确定吲哚美辛或非甾体抗炎药更普遍地影响人类的CDI。最终，这些新结果可能会指导我们如何治疗艰难梭菌患者，尤其是疼痛管理，”Aronoff说。“目前，我们的研究结果还不能指导临床护理，但它们应该成为未来研究的一个刺激因素。”

尽管如此，研究小组总结道:“我们相信，indomethacin和CDI在宿主及其微生物群中所引起的这种独特的效应组合，可以代表一种普遍的机制，当非甾体抗炎药或其他药物改变具有多效性的关键炎症分子时，可导致肠道损伤和并发症的增加。”我们的研究结果呼吁在艰难梭菌感染的情况下谨慎使用非甾体抗炎药，但也可能在其他肠道病原体或损伤与影响PG平衡的急性炎症事件同时发生时使用。