新的蛋白质设计模仿抗癌药物IL-2 没有严重的副作用

位于西雅图的华盛顿大学(UW)蛋白质设计研究所(IPD)的研究人员说，他们已经创造出一种新的蛋白质，这种蛋白质可以模仿关键的免疫调节白介素2 (IL-2)的作用。IL-2是一种有效的抗癌药物，是治疗自身免疫性疾病的有效药物。然而，其毒性副作用限制了其临床应用。

在一篇文章(“新创的设计和选择性地模仿和IL-15”- 2)最近发表在《自然》杂志上,科学家们报告使用计算机程序设计一种蛋白质,它们显示在动物模型有相同的刺激能力抗癌天然- 2 t细胞,但不引起有害的副作用。研究人员说，这一成果为设计以蛋白质为基础的治疗癌症、自身免疫性疾病和其他疾病的疗法开辟了新途径。

这种新蛋白被命名为Neo-2/15，因为除了模仿IL-2的作用外，这种蛋白还可以模仿另一种白细胞介素IL-15的作用，IL-15目前正在作为另一种可能的抗癌免疫疗法进行研究。

“我们描述了一种全新的计算方法，用于设计再现自然细胞因子结合位点的蛋白质，但这些蛋白质在拓扑结构或氨基酸序列上是不相关的。”我们使用这一策略设计模仿中央免疫细胞因子白介素2(2)绑定到- 2受体βγc异质二聚体(IL-2Rβγc),但没有结合位点IL-2Rα(也称为CD25)或IL-15Rα(也称为CD215)。hyper-stable设计,结合人类和小鼠IL-2Rβγc亲和力高于自然的细胞因子,引起下游细胞信号独立IL-2RαIL-15Rα,”研究人员写道。

“晶体结构的优化设计neoleukin-2/15(Neo-2/15),单独和与IL-2Rβγc复杂,非常类似于设计模型。Neo-2/15在黑素瘤和结肠癌的小鼠模型中具有优于IL-2的治疗活性，具有较低的毒性和不可检测的免疫原性。我们构建超稳定从头模拟药物的策略可以广泛应用于信号蛋白，从而创造出更好的治疗候选药物。

“30年来，人们一直试图改变IL-2，使其更安全、更有效，但由于自然产生的蛋白质往往不太稳定，事实证明很难做到这一点，”该论文的第一作者、IPD生物化学家丹尼尔·阿德里亚诺·席尔瓦博士(Daniel-Adriano Silva)说。“Neo-2/15非常小，非常稳定。因为我们是从头开始设计的，我们了解它的所有部分，我们可以继续改进它，使它更加稳定和活跃。

“Neo-2/15的治疗特性至少与自然产生的IL-2一样好，甚至更好，但其经计算设计的毒性要小得多，”另一位主要作者Umut Ulge医学博士补充道，他是一名内科医生和IPD生物化学家。

IL-2已经被用作没有其他治疗方案的癌症患者的最后一根救命稻草。对于一些晚期黑色素瘤或肾细胞癌患者，IL-2的治愈率可高达7%。然而，它的使用是有限的，因为它只能安全地提供给最健康的病人，而且只能在专业医疗中心的重症监护病房使用。

IL-2通过与细胞表面受体结合作用于两种免疫细胞。IL-2对细胞行为的影响在很大程度上取决于这些受体相互作用的数量和性质。天然IL-2可以激活细胞-和-受体负责抗肿瘤活性。然而，自然IL-2优先与另一种免疫细胞结合，这种细胞除了受体和受体外还有受体。这些细胞会引起严重的毒性和免疫抑制等副作用。到目前为止，所有批准的IL-2疗法不幸地导致这些非靶细胞的优先激活。

这种新蛋白质不优先与有害细胞结合。根据研究人员的说法，这种分子能够激活靶向肿瘤细胞，而不会优先激活负责毒性和免疫抑制的非靶向细胞。

从头开始设计这一发现表明,蛋白质会导致bio-superior分子增强治疗属性和较小的副作用几乎任何生物分子的结构是已知或可预测,首席研究员和研究所所长大卫·贝克说,华盛顿大学医学院的生物化学教授和霍华德·休斯医学研究所研究员。

为了设计一种不会产生这些副作用的抗癌蛋白质，研究人员使用了贝克实验室开发的名为Rosetta的计算机程序。研究小组设计的蛋白质表面可以结合并激活IL-2受体-和-，而不是IL-2受体-，后者是有害细胞的一部分。

科学家们设计了紧密的蛋白质作为支架，将两个结合位点固定在合适的位置。然后他们优化了最佳支架的氨基酸序列。这一努力产生了一种与天然IL-2完全不同的最终致密蛋白。在实验室和动物模型中，它与IL-2受体-和-结合，激活抗癌免疫细胞，减缓肿瘤生长。由于设计的蛋白对受体没有结合位点，因此有效剂量的Neo-2/15不会产生毒性副作用。

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