基因编辑可将甘油三酯胆固醇降低50％

根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一项新的小鼠研究，使用CRISPR基因编辑的变异可能是模拟与降低胆固醇水平和心脏病风险相关的基因突变的保护作用的潜在策略。在流通。

具有天然突变导致ANGPTL3基因功能丧失的人血液甘油三酯，LDL胆固醇和冠心病风险降低，对他们的健康没有明显的不利后果。这使得ANGPTL3蛋白成为新型心脏病药物的有吸引力的靶标。宾夕法尼亚大学的早期研究发现，ANGPTL3中的单拷贝失活突变在每250个欧洲遗产中就有一个被发现;然而，在这两个基因拷贝中都有突变的人更为罕见。

由心脏血管医学副教授Kiran Musunuru，医学博士，医学博士领导的团队在小鼠模型中评估基础编辑 - 不需要DNA双链断裂的CRISPR基因组编辑的变体 - 是否可能是有朝一日用于人类以在ANGPTL3中引入突变以降低血脂水平。

“这项原理验证研究表明，ANGPTL3的碱基编辑是一种永久性治疗有害血脂水平患者的潜在方法，”Musunuru说。“对于一种称为纯合家族性高胆固醇血症的罕见疾病患者尤其有用，这种疾病导致胆固醇水平升高并且心脏病发作的风险显着增加。用今天的药物和一次性的CRISPR疫苗接种很难治疗“可能会在五年内准备好用于这些患者。”

该研究采用了三部分的方法。首先，研究小组为正常小鼠注射Angptl3基因的碱基编辑处理。一周后，来自小鼠的肝脏样品中Angptl3靶位点的测序显示靶基因的编辑率中位数为35%，并且没有脱靶突变。此外，与未治疗的小鼠相比，治疗小鼠的血脂平均水平显着降低了30%。

其次，研究人员将改良Angptl3基因的小鼠与另一种肝脏基因Pcsk9的碱基编辑治疗用于血浆胆固醇和甘油三酯的小鼠进行比较。一周后，Angptl3靶向引起胆固醇的类似降低，但与靶向Pcsk9相比，甘油三酯的下降幅度更大。PCSK9蛋白是目前可用的药物的目标，包括evinacumab，已被证明可降低胆固醇(但不是甘油三酯)以及心脏病发作和中风的风险。

第三，他们研究了如何在纯合家族性高胆固醇血症(其中敲除Pcsk9几乎没有作用)的小鼠模型中进行Angptl3基因的碱基编辑。两周后，与未治疗的小鼠相比，治疗的小鼠显示出显着降低的甘油三酯(56%)和胆固醇(51%)。

Musunuru的实验室现在准备测试移植到小鼠体内的人肝细胞中针对人类ANGPTL3基因的基于CRISPR的治疗。这将提供有关人体试验向前发展所需的有效性和安全性的重要信息。

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