一种新的基因疗法将神经胶质细胞转变为神经元，修复了由中风引起的损伤，并显着改善了小鼠的运动功能(“ 一种基于NeuroD1 AAV的基因疗法，用于通过体内星形胶质细胞转为缺血性损伤后的功能性脑修复-Neuron Conversion ”)， 描述了使用NeuroD1基因的新疗法，该基因发表于《分子疗法》。宾州州立大学的研究人员说，一旦进一步发展，这种基于NeuroD1的基因疗法可能会被用于治疗中风，这是导致美国残疾的主要原因，每年有80万新中风患者。

主要作者，博士后研究员陈玉晨说：“目前对中风的治疗时间窗口很窄，通常在中风发生后几个小时之内。” “许多患者无法及时接受治疗，结果，常常由于不可逆的神经元丢失而遭受永久性残疾。迫切需要开发一种新疗法，以再生新的神经元并恢复中风患者的脑功能丧失。”

人脑大约有860亿个神经元。虽然可以忍受小中风，但涉及数十亿神经元损失的中度中风会产生有害作用，无法自发恢复。

“因此，在神经再生领域仍未解决的关键问题是，中风后如何在患者的大脑中再生数十亿个新的神经元?”生物学教授，公共生命学教授Verne M. Willaman博士说宾夕法尼亚州立大学和研究团队的负责人。“大脑修复的最大障碍是神经元无法自我再生。在过去的几十年中，许多中风的临床试验都失败了，主要是因为它们都无法再生出足够的新神经元来补充失去的神经元。”

Gong Chen和他的团队率先提出了一种新方法，该方法可以使用神经胶质细胞再生功能神经元，神经胶质细胞是大脑中每个神经元周围的一组细胞，为神经元提供必要的支持。与神经元不同，神经胶质细胞可以分裂并自我再生，尤其是在脑损伤后。

“成年哺乳动物的大脑已经失去了神经再生能力，除了一些小生境。先前的研究已将神经胶质细胞转化为神经元，但产生的神经元总数有限，治疗潜力尚不清楚。在这里，我们证明了NeuroD1介导的原位星形胶质细胞向神经元的转化可以在缺血性损伤后再生大量功能新的神经元。具体而言，使用基于NeuroD1 AAV的基因疗法，我们能够再生出由缺血性损伤引起的总损失神经元的三分之一，并同时保护了另外三分之一的受伤神经元，从而导致了重要的神经元恢复。RNA测序和免疫染色证实了细胞在mRNA水平和蛋白质水平转换后的神经元恢复。

“逆行和逆行示踪显示了星形胶质细胞转化的神经元到其靶区域的长期轴突投射，并具有时间依赖性。行为分析显示，细胞转化后，运动功能和认知功能均有显着改善。总之，这些结果表明，通过基于NeuroD1的基因治疗的体内细胞转化技术可以再生大量功能新的神经元，从而在受伤后恢复失去的神经元功能。”

“我相信将已经存在于大脑中的神经胶质细胞转变为新的神经元是补充丢失的神经元的最佳方法，”龚恭说。“这些神经胶质细胞是大脑中死亡神经元的邻居，并可能共享相同的祖先细胞谱系。”

Gong Chen的研究小组以前曾报告说，单个遗传神经因子NeuroD1可以直接将胶质细胞转化为患有阿尔茨海默氏病的小鼠大脑内部的功能神经元，但产生的神经元总数有限。研究团队认为，这种有限的再生归因于用于将NeuroD1输送至大脑的逆转录病毒系统。在当前的研究中，研究小组使用了AAV病毒系统(现已成为神经系统中基因治疗的首选)将NeuroD1传递到患有中风的小鼠运动皮层中。

许多神经元在中风后死亡，但是存活的神经胶质细胞可以在中风区域增殖并形成神经胶质瘢痕。AAV系统旨在在形成这些疤痕的神经胶质细胞中优先表达NeuroD1，将其直接转变为神经元细胞。这种直接的神经胶质到神经元转换技术不仅增加了中风区域的神经元密度，而且还大大减少了由中风引起的脑组织损失。

新转化的神经元显示出与中风后丧失的神经元相似的神经元特性。这暗示了局部神经胶质谱系对转换后的神经元身份的潜在影响。

Gong Chen说：“这项研究最令人兴奋的发现是看到新转化的神经元在激发重复动作电位并与其他先前存在的神经元形成突触网络方面具有完全的功能。” “他们还向正确的目标发出远程轴突投影，并促进运动功能的恢复。”

由波多黎各大学教授Gregory Quirk博士领导的另一项合作研究进一步在大鼠中风模型中测试了基于NeuroD1的基因疗法。Quirk及其同事还发现，这种直接的神经胶质到神经元转换技术可以挽救中风引起的认知功能缺陷。

“由于神经胶质细胞在大脑中无处不在，并且可以分裂以自我再生，因此我们的研究提供了概念证明，即大脑中的神经胶质细胞可以作为年轻人的源泉，再生功能性新的神经元来修复大脑，不仅可以中风以及其他许多导致神经元丢失的神经系统疾病，” Yuchen Chen说。“我们的下一步是进一步测试该技术，并最终将其转化为临床有效的疗法，以使全球数百万患者受益。”