一种新的高效的和选择性的抗疟疾分子

一种新的实验室合成分子，基于在海洋滑翔细菌中发现的称为marinoquinolines的天然化合物，是开发新抗疟药物的有力候选者。

在测试中，该分子被证明能够杀死甚至抵抗常规抗疟药的菌株。该分子显示出低毒性和高选择性，仅作用于寄生虫而不作用于宿主生物的其他细胞。

该分子是在巴西的生物多样性和药物发现研究与创新中心(CIBFar)开发的。研究人员在体外培养的菌株以及使用伯氏疟原虫的小鼠中测试了该分子，因为小鼠对恶性疟原虫的感染免疫，导致最具攻击性的疟疾类型。

“在小鼠中，数量寄生在血液(原虫)已经通过测试的第五天下跌62%。30天之后，给予剂量的分子仍然活着的所有小鼠，”拉斐尔圭多，在教授说圣保罗大学圣卡洛斯物理学院(IFSC-USP)。

Guido共同撰写了一篇发表在“药物化学杂志”上的文章，其中研究人员描述了该分子在寄生虫无性循环的血液和肝脏阶段的抑制作用，这是该疾病的症状和体征的原因。

潜在的分子的药理活性

首先从海洋滑动细菌中分离出马林喹啉，并且当发现时，评估了对抗疟疾，南美锥虫病和结核病的活性。然而，天然产物仅表现出对这些病原体的弱至中等活性。

“这些分子的核心，称为吡咯喹啉[含有3H-吡咯并[2,3-c]喹啉]，引起了我们的注意。这是天然产物中罕见的结构，很少在科学文献中讨论过，”卡洛斯说。 Roque Duarte Correia，坎皮纳斯大学化学研究所(IQ-UNICAMP)教授，FAPESP中心主要研究员。

2012年，该研究小组发表了对天然马林喹啉合成的首批分子之一的描述。“在合成过程中，我们意识到这些分子具有巨大的药理潜力，”Guido说。“然后我们使用有效的催化过程对吡咯喹啉部分进行了新的结构修饰，并且从获得的结构中，我们创造了一种新的分子，其对抗恶性疟原虫具有数百倍的火力并且没有增加毒性。”

饿死

分子作用机制尚未完全了解，但其中一个显然是血红素代谢，这是抑制寄生虫的典型途径。

该策略包括维持对寄生虫有毒的低水平的hemozoin。宿主的感染始于红细胞，因为它们含有的血红蛋白是寄生虫的唯一能量来源。血红蛋白含有血红素基团，它们以游离形式(与血红蛋白分离时)对寄生虫具有高毒性。

随着寄生虫的进化，它开发了一种聚合血红素基团以消除其毒性的机制。“这种获得能量而没有毒性的策略就像地毯下的尘埃一样。血红素基团停留在那里，但是聚合的不溶形式对寄生虫无毒，”Guido说。

在其他机制中，由CIBFar研究小组开发的分子抑制了这种聚合，因此寄生虫被血红素组杀死。

“这种分子阻止了聚合物hemozoin的形成，寄生虫已经创造了它以消除血红素组的毒性。如果你防止血红素形成，就会杀死寄生虫，”圣保罗大学医学院教授CéliaReginaGarcia说。科学学院(FCF-USP)和该文章的合着者。加西亚与该项目的CIBFar合作，负责测试该分子对寄生虫的作用机制。

耐药菌株

甲基喹啉衍生物是有希望的候选药物的另一个迹象是发现它杀死对三种主要抗疟药物，即氯喹，乙胺嘧啶和磺胺多辛具有抗性的菌株。

“氯喹不再用于治疗恶性疟疾，这是导致最严重的病例和大多数死于此病的人，”加西亚说。“对于青蒿素仍然是主要的抗疟药并且仍然有效，预计也是如此，但由于耐药性，它的日子数量很多。抗药性菌株正在亚洲蔓延。因此，全世界都在关注开发疟疾药物。我相信巴西有潜力在这一领域领先。“

根据世界卫生组织(WHO)的数据，疟疾每年导致大约445,000人死亡。“如果我们有一种有效的药物，死亡人数如此之高，如果我们不开发新药，将来会更高，”Guido说。“疟疾是世界上最致命的寄生虫病，即使我们现在有相对有效的治疗方法。”

下一步

根据Duarte Correia的说法，在FAPESP支持的研究中测试了从marinoquinolin开发的前50个分子。“这项工作并没有以这份出版物结束。我们仍在开发其他化合物，”他说。

研究人员还在描述这一类治疗由间日疟原虫(P. vivax)引起的疟疾的潜力，这是巴西最普遍的形式，正在开发该项目的药代动力学部分(药物如何通过生物体)。

“如果药代动力学特性，特别是溶解性，吸收，分布，代谢和排泄不充分，化合物会在生物体内积聚并对患者产生毒性，使其不适合治疗。完成此步骤后，我们计划为了进行临床前和临床试验，“Guido说。

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