英国和新西兰的科学家们正在免费获得他们声称的人类阿尔茨海默病(AD)大脑中有史以来最大的蛋白质表达图谱的结果。在报道的通信生物学，研究(“ 人类阿尔茨海默区域蛋白表达的大脑与疾病严重程度相关 “图表”显示了与六种不同大脑区域中超过5000种蛋白质表达相关的AD相关变化，已经确定了之前未与该疾病相关的数十种蛋白质，并且在大脑的一个区域发现了意外的变化。保护。总体结果将有望为途径和分子水平的阿尔茨海默病进展提供新的见解，并指出新的药物靶点和治疗方法。“这个数据库为世界各地的痴呆症研究人员提供了一个巨大的机会，可以进展并跟进新的生物学领域并开发新的治疗方法，”曼彻斯特大学的研究负责人Richard Unwin博士评论道。“它还可以帮助验证在动物或细胞疾病模型中观察到的观察结果......能够公开这些数据非常令人兴奋，因此科学家们可以访问和使用这些重要信息。”

研究人员写道，AD是一种神经退行性疾病，表现为进行性痴呆，并影响全世界约3600万人。然而，目前还没有可以抑制AD进展的有效治疗方法。该疾病的特征在于脑中Aβ肽和微管相关蛋白tau的积累。由此产生的淀粉样斑块和过度磷酸化tau的神经原纤维缠结被认为是疾病病理学的核心，但科学家尚未理解的是支撑疾病过程的机制的本质。该团队表示，“仍然缺乏关于AD中人类大脑发生情况的详细机械知识”。情况进一步复杂化，因为随着疾病的进展，不同的大脑区域在不同的时间受到影响，并且这在细胞培养模型中不能概括。动物模型也未能反映完整的疾病过程。

为了尝试在蛋白质水平上更全面地了解AD进展，研究人员比较了在Aukland的新西兰脑库中由患者捐赠的正常脑组织和AD脑组织中5825种不同蛋白质的表达。在六个不同的脑区域中测量每种蛋白质水平的相对变化 - 海马体(HP)，内嗅皮层(ENT)，扣带回(CG)，运动皮层(MCx)，感觉皮层(SCx)和小脑( CB)。他们表示，“这些区域被选择用于代表已知受到严重影响的大脑部分(HP，ENT，CG)，轻度受影响(SCx，MCx)，并且在疾病过程中相对'保留'(CB)。” 对每个大脑区域进行了单独分析，“增加了我们对多个区域蛋白质表达变化的比较的强度，

总体而言，该团队能够在至少一个大脑区域量化4835种不同的蛋白质。其中，3302个至少有三个大脑区域，1899个属于所有六个区域。分析产生了大约24024个数据点。

与对照脑组织中的蛋白质表达相比，AD脑组织中受影响最严重的区域包括海马，内嗅皮质和扣带回，这表明大约30%的蛋白质表达可能发生变化。量化。运动皮质和感觉皮层显示出更少的变化(11-13%的蛋白质)。

结果确定了128种蛋白质 - 包括之前未与AD相关的44种蛋白质 - 在6个脑区域中的至少5个中差异表达。“选择这一子集是因为这些蛋白质在MCx和SCx中至少有一种被保证改变，因此可能也代表疾病早期发生的变化，因此从治疗靶向的角度来看更为有趣，”研究人员评论说。数百种其他蛋白质仅在受后期影响的地区发生变化。“这些新的蛋白质变化代表了科学家开发新药的进一步目标，”Unwin说。

令人惊讶的是，第六脑区域中20%蛋白质的表达发生了变化，CB以前被认为不受AD的影响。作者写道：“引人注目的是，很多人认为CB在病理上'未受影响'，显示出大量的蛋白质变化。” 这些变化也与受影响最严重的其他三个地区的变化不同。“我们的数据强烈表明，CB在分子水平上受到AD的严重影响，至少在晚期疾病中...... CB的变化与大脑中其他地方的变化不同，这提高了可能性，而不是'幸免' CB与其他大脑区域的影响方式不同，并且鉴于其显示的病理学很少，这些变化可能反映出某种程度的主动保护。“

进一步分析突出了许多受AD影响的生物学途径，特别是涉及先天免疫应答的途径。“在AD中，Aβ的聚集体可以引发病原体相关和引发免疫反应，并且持续升高的Aβ可能引起先天免疫系统的慢性反应，”研究人员提出。“在这项研究中，我们观察到强有力的证据表明先天免疫反应的全球激活，包括急性期反应，补体系统(经典和替代途径)和凝血系统，与广泛的神经炎症相一致，表明这可能是发病机制相对较早(萎缩前)的事件。“

途径水平分析还鉴定了Wnt信号传导途径，以及参与细胞凋亡和细胞周期调节的那些，因为在AD脑的最严重受影响的区域中被广泛失调，并且存在全局和区域代谢缺陷的证据。作者指出，“大脑新陈代谢和能量缺陷是AD发病机制的核心，可作为流行病学，神经病理学和功能性神经影像学研究的证据”。

有趣的是，相关网络分析确定了四个候选基因，syntaxin结合蛋白1(STXBP1)，collapsin反应介质蛋白1(CRMP1)，肌动蛋白相关蛋白10同源物(ACTR10)和amphiphysin(AMPH)，这可能解释“显着科学家进一步指出，“对AD的蛋白质表达反应的一部分”。“我们发现这四种基因似乎是已知参与AD发展的各种病理过程的核心，这一点很重要，并建议应该进一步开展工作，重点关注这些潜在的AD进展关键介质的作用。”

该研究小组的结论是，该研究的结果为个体蛋白质水平和通路水平的AD大脑区域特异性提供了新的见解。“在五个区域观察到分子变化程度和受影响程度之间的关联，使我们能够描绘蛋白质表达的'早期'和'晚期'变化，并揭示以前新的几种途径和过程的参与，”该组织指出。“第六个区域，CB，显示出意想不到的蛋白质变化模式，暗示了诱导保护性反应。”

“我们认为，我们在后来影响的地区看到的变化代表了细胞死亡前的早期疾病变化，”Unwin说。“这些代表了药物开发者的良好新目标，因为我们知道尽早进行干预很重要。”

“通过研究数以千计的单个蛋白质，这项激动人心的研究已经为阿尔茨海默病大脑中正在发生的变化提供了详细的分子图谱，”阿尔茨海默氏症研究所研究负责人罗莎桑乔博士评论道。“在线免费提供这些信息将有助于研究人员驾驭阿尔茨海默氏症大脑复杂多变的环境，并确定未来药物可能针对的过程。英国有超过50万人患有阿尔茨海默氏症，目前没有任何治疗方法可以减缓或阻止疾病在大脑中进展。像这样的开创性研究正在推动改变人们生活的新突破。“