快速跟踪T细胞疗法与免疫模仿生物材料

免疫学家和肿瘤学家利用过继细胞转移技术利用身体的免疫系统来对抗癌症和其他疾病。在正常的免疫反应中，被称为抗原呈递细胞(APC)的另一种免疫细胞指示一种称为T细胞的白细胞，以扩大它们的数量并保持活力。过继细胞转移程序通过从患者体内取出T细胞，将它们倍增，有时对其进行遗传修饰，然后将它们返回给患者，以便它们可以例如定位和杀死癌细胞，在培养皿中精确模拟该过程。然而，这些程序通常需要数周时间来生产批量大且反应性足以能够消除其靶细胞的治疗性T细胞。

由哈佛大学Wyss生物启发工程研究所的David Mooney和John A. Paulson工程与应用科学学院(SEAS)领导的团队现在在Nature Biotechnology上报道了一种替代材料的T细胞扩增方法，可以帮助克服这些障碍。使用APC模拟生物材料支架，研究人员比现有方法实现了原代小鼠和人类T细胞的更大扩增;并且他们证明了该方法在用表达嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T细胞)处理的小鼠淋巴瘤模型中的潜力，所述T细胞被设计成在家并且破坏淋巴瘤细胞。

“我们的方法非常模仿APC如何在其外膜上呈现其对原代T细胞的刺激性提示，以及它们如何释放可提高T细胞存活的可溶性因子。因此，我们实现了更快，更大的扩增。对于支架中的脂质，线索和扩散因子，我们设计了一个非常通用且灵活的平台，可用于扩增血液样本中的特定T细胞群，并且可以用于现有疗法，如CAR-T细胞疗法， “穆尼博士说，他是Wyss研究所的核心教员和免疫物质平台的领导者。Mooney也是SEAS生物工程的Robert P. Pinkas家庭教授。

为了设计APC模拟支架，该团队首先加载微孔介孔二氧化硅棒(MSRs)和白细胞介素2(IL-2) - 一种APC产生的因子，可延长相关T细胞的存活。然后用脂质包被MSR，形成薄的支持脂质双层(SLB)，其类似于APC的外膜，然后研究人员用一对T细胞刺激抗体功能化，所述抗体在脂质层中保持活动并且可以结合对T细胞表面的受体/共同受体分子。在培养基中，3D支架通过杆的沉降和随机堆积而自发形成，形成足够大的孔以允许T细胞的进入，移动和积累，从而发信号通知它们繁殖。

在一系列并排比较中，Mooney的研究小组证明APC模拟支架的表现优于涉及商业上可用的膨胀珠(Dynabeads)的方法，这些方法目前用于临床过继细胞转移方法。“在单剂量中，APC模拟支架导致原代小鼠和人类T细胞比Dynabeads扩增2到10倍。另一个优点是，APC模拟支架使我们能够调整T细胞亚群的比例。在所需的免疫反应中扮演不同的角色，未来可能会增加其功能，“该研究的第二作者，与穆尼合作的研究生David Zhang说。

基于这些发现，研究人员证明了他们的T细胞扩增平台在治疗模型中的实用性。“最近CAR-T细胞疗法取得了突破，我们发现用APC模拟支架扩增的特定CAR-T细胞产品可以促进人类淋巴瘤小鼠模型的治疗，”第一作者Alexander Cheung博士说。 .D。，他在Mooney团队开始这个项目，现在是马萨诸塞州剑桥UNUM Therapeutics的科学家。设计用于激活特定类型的CAR-T细胞的APC模拟支架能够在比相似设计的扩增珠更长的培养期间产生更多数量的经修饰的T细胞，并且所得细胞在杀死所述细胞方面同样有效。小鼠淋巴瘤细胞。

在成功使用该材料扩展样品中存在的所有T细胞后，该团队证明APC模拟支架也可用于从更复杂的细胞混合物中扩增抗原特异性T细胞克隆。免疫系统不断开发这种T细胞克隆，以识别外来蛋白质中含有的小特异性肽。为此目的，研究人员将分子纳入支架，称为主要组织相容性复合物(MHC)，并将源自病毒蛋白的小肽呈递给T细胞。

“根据我们研究表明，APC模拟支架也具有从血液中特异性富集和扩增稀有T细胞亚群的优势，我们坚信我们创造了一种有效的平台技术，可以促进更有效的精确免疫治疗， “张说。

“Wyss研究所免疫物质平台开发的生物激发T细胞激活支架可以加速临床中许多免疫治疗方法的成功，除了推动个性化医疗之外，还可以对广泛的患者产生挽救生命的影响，”Wyss Institute说。创始人Donald Ingber，医学博士，博士，同时也是HMS血管生物学的Judah Folkman教授和波士顿儿童医院的血管生物学项目，以及SEAS的生物工程教授。

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