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加州大学圣克鲁兹分校的研究人员确定了用于细胞分裂的主开关的结构

不受调控的细胞分裂是癌症的标志,参与控制细胞分裂的关键蛋白之一被称为FoxM1。FoxM1的异常激活是癌细胞的共同特征,并且与预后不良,转移和对化学疗法的抗性相关。

现在,加州大学圣克鲁兹分校的研究人员已经确定了这种蛋白质的结构 - 一种用于细胞分裂的“主要开关” - 处于无活性或“关闭”构象。这种对FoxM1结构的新理解最终可用于设计新的药物,使蛋白质稳定在其无活性状态,从而阻止癌细胞不受控制的增殖。

加州大学圣克鲁兹分校的研究人员确定了用于细胞分裂的主开关的结构

加州大学圣克鲁兹化学与生物化学教授Seth Rubin解释说,FoxM1是一种“转录因子”,一种控制特定基因活性的蛋白质。

当细胞分裂时,需要制造一堆蛋白质,FoxM1控制这些蛋白质的所有基因。由于癌细胞一直在增殖和分裂,它们需要激活FoxM1,因此它一直是药物开发的目标。“

Seth Rubin,加州大学圣克鲁兹

这项新研究涉及鲁宾实验室与化学与生物化学助理教授Nikolaos Sgourakis的密切合作。在确定处于“关闭”状态的蛋白质结构后,该团队随后弄清楚它是如何从抑制的构象转变为激活或“开启”状态。研究人员于5月28日在eLife杂志上发表了他们的研究结果。

该研究揭示FoxM1蛋白的两个独立结构域在受抑制的构象中相互作用并结合在一起。该研究还表明,当蛋白质被激活时,这两个结构域分离并失去其结构。大多数蛋白质折叠成有序的三维结构,这是其功能的关键,但是一些蛋白质起到无序线性分子的作用,没有特定的3D结构。

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“紊乱状态擅长的一件事就是与其他蛋白质相互作用,”鲁宾说。“对于FoxM1,非活动状态全部折叠起来。当它被激活时,它变得无序,然后它可以招募开启基因表达所需的其他蛋白质。这是以前没有见过的东西,它可能是转录因子如何从关闭状态切换到活动状态的一般机制。“

从先前的研究中已知,FoxM1被激酶激活,其将磷酰基添加到蛋白质上的特定位点。Rubin的团队发现FoxM1在一个特定位点的磷酸化导致两个结构域的解离,并且两个结构域随后变得结构紊乱。

“了解蛋白质抑制状态的结构确实开辟了寻找能够稳定蛋白质的化合物的途径,”鲁宾说。“除了药物开发之外,就对转录因子如何发挥作用的理解而言,从有序状态到无序状态的这种转变的发现是一个重要的进步。”

他说,确定结构并不容易。研究人员使用了一种名为核磁共振波谱的技术,利用加州大学圣克鲁兹分校设施的强大新仪器。Rubin在FoxM1上的最初工作是由Santa Cruz Cancer Benefit Group资助的。这项新研究得到了美国国立卫生研究院,美国癌症协会和Alex's Lemonade Stand Foundation的资助。

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