已开发出靶向癌细胞和相关基质细胞的溶瘤病毒

从研究者牛津大学和PsiOxus治疗已经成功地适应特异性杀死癌细胞的溶瘤腺病毒，以合成近似于细胞毒性T细胞的癌症相关成纤维细胞，以消除这些支持同伙的肽接头。

配备有双特异性T细胞衔接子的Enadenotucirev杀死了癌细胞(黑色)和附近的成纤维细胞(红色)(闪烁绿色)。癌细胞被病毒感染并在死亡前主动分泌双特异性T细胞接合剂。T细胞接合剂使T细胞(蓝色)附着在成纤维细胞上并杀死它们。图片来源：J。Freedman /癌症研究。

在肿瘤微环境(TME)由提供在其中癌症所在的物理蜂窝利基和无细胞组分，例如间质细胞和免疫细胞，血管，信号因子和细胞外基质的。

该领域的大量研究有助于证明TME对肿瘤发生以及癌症的发展至关重要。

成纤维细胞是通过产生促炎或消炎信号来调节TME的基质细胞类型，它们分别起募集或排斥淋巴细胞的作用。

具体而言，与癌症相关的成纤维细胞(CAF)可以通过释放抗炎趋化因子和代谢产物来维持免疫抑制环境，从而协调抑制的细胞毒性T细胞增殖和活性。

这些发现进一步引起了人们的兴趣，将TME与癌症本身结合起来以建立持久的治疗反应。

约书亚·弗里德曼(Joshua Freedman)博士及其同事开发了一种两管齐下的治疗方法，该方法利用了癌特异性的溶瘤 B组腺病毒Enadenotucirev(EnAd)。EdAd可以在正常细胞中特异性复制并杀死癌细胞，从而通过肿瘤或膜完整性破坏引起细胞死亡。

此外，一项体外研究表明，EnAd介导的细胞死亡会导致促炎和吞噬信号的释放，从而激活树突状细胞并刺激T细胞，I期临床试验表明，EnAd具有全局免疫刺激特性。

这项研究的关键创新在于，通过在EnAd中添加一个基因组序列来耦合这些方法，该基因组序列编码一种双特异性T细胞Engager(BiTE)，一种激活细胞毒性T细胞并将其引向的肽。具有特定表面标记的靶细胞。

BiTE具有类似抗体的区域，该区域在一端结合所选靶细胞的抗原，而在另一端激活T细胞的CD3ε受体。

该BiTE使用了高密度CAF标记FAP，它与免疫抑制有关，因此是免疫激活的一个特别有吸引力的目标。

BiTE 在B-ALL中已获得FDA的批准，该研究小组之前已将溶瘤病毒与靶向癌性抗原的BiTE偶联，但这是第一个靶向邻近基质细胞的药物。

研究负责人克里·费舍尔(Kerry Fisher)博士强调了这项工作的重要发现：“直到现在，还没有任何一种方法可以同时杀死癌细胞和保护它们的成纤维细胞，而不会伤害到身体的其余部分。”

“这种新颖的治疗方法对于患有'冷'肿瘤的患者至关重要，这些肿瘤实际上被免疫系统所掩盖，并且缺乏治疗选择。”

医学研究理事会分子和细胞医学负责人内森·理查森(Nathan Richardson)博士说：“免疫疗法正在成为治疗癌症的令人兴奋的新方法。这种针对癌症和周围保护组织的创新病毒传递系统，可以改善癌症对目前治疗有抵抗力的患者的预后。”

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