一个基因的不同突变会对一个人的健康产生无数的影响

据去年11月发表在《自然遗传学》（Nature Genetics）上的一项研究显示，西奈山的研究人员发现，单个基因的不同突变会对一个人的健康产生无数影响，这表明基因疗法可能需要做的不仅仅是补充基因应该编码的缺失或功能失调的蛋白质。

这项研究的主要作者之一、西奈山伊卡恩医学院遗传学和基因组科学、神经科学和精神病学副教授克里斯滕·布伦南德说：“你必须充分理解突变，才能理解如何修复它。”方博士说，这两位研究人员“已经合作了7年，进行了多个项目，这些项目结合了我们在生物学和信息学方面的互补专长。

这种合作起源于Brennand博士对神经元-1基因（N RXN1）在精神疾病中的功能的兴趣，以及方博士在使用复杂技术分析不同形式的个体基因方面的技术专长。这项工作的大部分领导人是史家朱，他以前是方博士实验室的博士后，也是布伦南博士实验室的前研究生艾琳·弗拉赫蒂。

精神分裂症、自闭症和双相情感障碍患者有时携带NRXN1突变。到目前为止，NRXN1“基本上只在小鼠中进行了研究。而且，从老鼠的研究中，我们知道有300多种剪接异构体，”布伦南博士说。“这意味着这个基因在老鼠体内产生了300种不同的蛋白质。”

研究小组开始了解NRXN1如何在典型的人类神经元中发挥作用，以及不同的突变如何影响细胞功能。

布伦南博士和她的团队首先从西奈山医院的几名病人身上提取了皮肤样本，他们得到了心理健康诊断，并携带了变异形式的基因。他们使用这些样本，以及没有这些诊断的参与者的样本，培养人类诱导的多能干细胞（HiPS C）-具有生长成体内任何细胞的能力的细胞。

然后这些细胞被诱导成长为神经元。在来自NRXN1突变患者的细胞中，科学家们注意到了神经元的形状和电活动以及它们成熟的速率的差异。

但这还不是全部。所有的人都有两个基因的拷贝。如果有突变，它通常只在其中一个副本。正常的、未突变的基因仍然产生健康的蛋白质，但突变的拷贝无法产生任何蛋白质，这意味着个体产生的蛋白质少于正常功能所需的蛋白质。研究人员认为，引入更多的健康蛋白质可以拯救神经元，但情况并非总是如此。

一些突变导致基因的第二个拷贝产生一个单独的、突变的蛋白质版本。研究人员发现，这些突变的蛋白质可能会干扰健康蛋白质的作用。研究小组发现，即使是能够产生足够的正常功能的健康蛋白质的细胞，如果它们也暴露在蛋白质的突变形式中，它们也会受到影响-不同的突变会导致不同的问题。

在功能上，这些突变蛋白似乎有一个主导的负面影响。在健康的神经元中，单个突变蛋白的过度表达足以导致它们不规则地燃烧。”

Kristen Brennand博士，西奈山伊坎医学院副教授

这项研究规模很小，研究小组研究的基因变异很少。在未来，重要的是准确地阐明变体是如何影响功能的：发展扰动是导致后来的活动差异，还是反之亦然？但布伦南博士和方博士都强调，总体信息对于任何希望利用遗传学来个性化医学的人来说都是至关重要的。

她说：“我真的很天真地进入了这个领域，认为所有在这个基因中缺失的患者可能都会表现出同样的效果。“我们学到的是，如果你想走向精确医学，重要的不仅仅是什么基因会受到影响，还有它们是如何突变的。”

西奈山卫生系统

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